Anna Vakh | BIOTECH

🙎‍♀️ Я уже в третий раз прошла процедуру забора и замораживания ооцитов.

Полёт нормальный, но я задумалась, а можно ли ещё чего-то улучшить и добавить? Поэтому думаю, не подключить ли на следующий год уже экспериментальные интервенции 🙂.

Экспериментальные - потому что всё это пока плохо доказанное и врачи не посоветуют. Можно, конечно, ждать больших рандомизированных исследований и оф гайдлайнов, однако к моменту, когда всё окончательно докажут, большинству будет уже не актуально 🙈. Такая же тема, как и со старением в целом. Поэтому и приходится немного играть в биохакера.

———————————————

В общем, давайте пофилософствуем. Здесь (в рамках решения задачи заморозить как можно больше репродуктивного материала, то бишь, ооцитов), могут быть две задачи — и биологически они почти противоположны.

1. Замедлить расход овариального резерва

Можно ли перевести яичники в своеобразный «режим экономии», чтобы меньше фолликулов выходило из спящего пула?

Самый интересный и известный кандидат — рапамицин, ингибитор mTOR. Этот сигнальный путь участвует в активации и росте фолликулов. У мышей и крыс короткие курсы рапамицина помогали сохранить пул примордиальных фолликулов, продлить репродуктивный период и в некоторых экспериментах улучшали качество ооцитов (исследование на мышах, исследование на крысах).

Сейчас в Columbia University идёт первое исследование на женщинах — VIBRANT. В пилотной части использовали 5 мг рапамицина раз в неделю в течение трёх месяцев и оценивали функцию яичников по анализам крови и УЗИ.

Полных опубликованных результатов я пока не видела и очень их жду! 😩
В предварительных сообщениях исследователи заявляли примерно о 20%-ном замедлении старения яичников (возможном).

В материалах Columbia это описывается как снижение ежемесячного выхода фолликулов из резерва — примерно с 50 до 15. Но пока это непонятно чем подкреплённые данные 😅.

Здесь особенно важен тайминг. Рапамицин — это условная «педаль тормоза»: потенциально он помогает дольше сохранять спящие фолликулы, но во время стимуляции нам, наоборот, нужен активный рост выбранной когорты. Поэтому такой курс логично рассматривать сильно заранее, отдельно от подготовки к стимуляции, а не непосредственно перед ней. И для замедления расхода ооцитов в принципе.

2. Улучшить качество ооцитов и ответ на конкретную стимуляцию

Здесь стратегия уже другая: поддержать митохондрии ооцитов, их созревание и ответ яичников на гонадотропины.

Первый кандидат — коэнзим Q10 минимум за два месяца. В рандомизированном исследовании у женщин младше 35 лет со сниженным овариальным резервом 60 дней CoQ10 перед ЭКО были связаны с меньшей потребностью в гонадотропинах, большим количеством полученных ооцитов, более высокой частотой оплодотворения и большим количеством качественных эмбрионов (исследование).

Второй экспериментальный вариант — барокамера непосредственно во время стимуляции. В небольшом исследовании у 41 женщины с плохим ответом на стимуляцию наиболее выраженный результат наблюдался после 4–7 сеансов: участницы получили в среднем примерно на два ооцита больше, а показатели нормального оплодотворения и получения пригодных эмбрионов также выросли (исследование).

———————————————

Всё это не готовый протокол и тем более не медицинская рекомендация.

А мне самой интересно также обсудить и послушать опыт других. Вот мне уже писали о пептидных вещах и биорегуляторах. У нас на Биохакинг дне выступали с темой по менопаузе и регуляции гипоталамо-гипофизпрной оси и так далее. Собираем информацию по крупицам прямо, а я думаю, что тема очень многим интересна и актуальна! Так ведь?🔥

#ооциты #менопауза #женскоездоровье #фертильность #репродуктивноездоровье

———————————————

Больше о биотехе и longevity 👉🏼 @annavakhbio

🧬 Недавно мы считали, сколько мог бы жить человек, если бы из всех механизмов старения оставить только накопление соматических мутаций.

А теперь — интересный поворот.

В свежей статье в Cell изучили 19-месячных мышей после длительного 30%-ного ограничения калорий.

Мутаций оказалось меньше сразу в нескольких тканях: однонуклеотидных замен — на 29% в печени, 15% в почках и 39% в изолированных гепатоцитах. Снизилось и количество небольших вставок и делеций. Особенно сильно эффект проявлялся в неактивных участках генома.

Почему не увидели эффект в нейронах? Там для однонуклеотидных замен снижение составило всего около 8% и не достигло статистической значимости. Возможно, дело просто в изначально более низкой мутационной нагрузке нейронов и недостаточной мощности исследования.

Ещё важная деталь: две схемы ограничения калорий продлевали медианную жизнь мышей на 10% и 35%, а мутационную нагрузку снижали примерно одинаково.

Получается, соматические мутации — хоть и модифицируемая часть старения, но далеко не единственная, определяющая продолжительность жизни.

И немного спекуляции.
Если похожий эффект существует у людей, снижение скорости накопления мутаций на 15–40% теоретически могло бы отодвинуть связанные с ними последствия на годы (?), но без прибавки тех же процентов к продолжительности жизни. Так как у мышей величина мутационного эффекта как раз не предсказывала, насколько они проживут дольше.

Также хорошая цель – не обязательно всю жизнь недоедать на 30%, можно попытаться выяснить, какие метаболические и репарационные механизмы ограничения калорий защищают геном, и воспроизвести их более точечно 😊.

Кстати, сюда актуален и мой предыдущий пост про семаглютид и старение.

#ограничениекалорий
#calorierestriction

———————————————

Больше о биотехе и longevity 👉🏼 @annavakhbio

🐭 А что если семаглутид — это не просто препарат от ожирения, а препарат от возрастного метаболического дрейфа?

Именно этот вопрос меня больше всего заинтересовал в свежей статье в Nature.

#семаглутид #glp1 #оземпик #longevity

🐭 Семаглутид начали давать 20-месячным самкам мышей — уже довольно старым. Причём это были не мыши с диабетом или патологическим ожирением, а обычные стареющие мыши на стандартном рационе.

Медианная продолжительность жизни выросла с 742 до 834 дней — на 12,4%.

Почему только самки? Авторы специально исключили самцов, чтобы драки и травмы не искажали результаты по продолжительности жизни. И тут я их очень понимаю: в моих экспериментах самцы крыс, например, дрались настолько активно, что иногда дело доходило до каннибализма 😅.

———————————————

🐭 Но дальше самое интересное. На семаглутиде мыши ели примерно на 24% меньше. Поэтому сразу возникает вопрос: они прожили дольше из-за самого препарата или просто из-за ограничения калорий?

Авторы сделали отдельное сравнение с таким же ограничением калорий.

По физической активности, координации, мышечной функции и выносливости эффекты были во многом похожи.

🐭 Но по пространственной памяти, исследовательскому поведению и контролю глюкозы семаглутид выглядел лучше.

Плюс в гиппокампе усиливались признаки нейрогенеза, а возрастные воспалительные и другие молекулярные изменения частично сдвигались в более молодую сторону.

🐭 Ещё один красивый результат — кроветворные стволовые клетки.

При старении их фенотипически становится больше, но работают они хуже и всё сильнее смещаются в сторону миелоидного кроветворения. Семаглутид уменьшал этот возрастной миелоидный сдвиг, улучшал колониеобразование и частично возвращал кроветворение к более молодому фенотипу.

Плюс снижались воспаление, клеточная сенесценция, повреждение ДНК, митохондриальные нарушения и потеря протеостаза.

Однако все эти эффекты, в том числе и сама разница на продолжительность жизни, пока не были сравнены с группой ограничения калорий 🤔.

———————————————

🐭 Есть и ещё один момент.

834 дня — это не какая-то экстремальная продолжительность жизни для этой линии мышей. В других исследованиях самки той же или близкой линии жили примерно столько же и без лечения.

Однако исторические группы напрямую сравнивать нельзя: условия содержания, корм, колония и микробиом сильно влияют на продолжительность жизни.

🐭 Но вопрос остаётся интересный:
семаглутид действительно радикально замедлил старение или в основном исправил те возрастные нарушения, из-за которых именно эта контрольная группа умерла раньше?

———————————————

🐭 И вот отсюда для меня главный вопрос уже про людей.

Если есть ожирение, инсулинорезистентность и высокий сердечно-сосудистый риск — польза семаглутида довольно понятна.

🐭 А если глюкоза идеальная, человек худой и чувствительность к инсулину хорошая?

Возможно, смотреть только на метаболизм вообще недостаточно.

Возрастное ухудшение может раньше проявиться в иммунной системе, хроническом воспалении или когнитивных функциях, до появления или вне зависимости от диабета.

🐭 Пока ни один из этих показателей не является валидированным критерием «вам пора принимать семаглутид для долголетия», но туда точно интересно посмотреть.

Но и помним про обратную сторону ГЛП-1 агонистов, которую надо балансировать.

А вы считаете «оземпик» - лонжевити препаратом? 😊

———————————————

Больше о биотехе и longevity 👉🏼 @annavakhbio

Гондурас, Карибское море, криптогород, миллиардеры и эксперименты с продлением жизни. А в центре всего этого Unlimited Bio и клиническое исследование комбинации VEGF + фоллистатин.

С момента выхода фильма «Однажды в Проспере» прошел месяц. Хочется узнать, что там происходит сейчас.

Набрали пациентов? Кого уже укололи? Как проходит исследование? Что изменилось и есть ли первые результаты?

В это воскресенье, команда Unlimited Bio выйдет на связь из Просперы.

Будем спрашивать обо всём, что произошло после фильма.

Сегодня 30 августа, 20:00 МСК

🔗 Приходите в Zoom

💸 Цена инновации

FDA одобрило RASONQUE (daraxonrasib) — препарат, который по-новому блокирует RAS при метастатическом раке поджелудочной железы.

RAS — это один из главных молекулярных «переключателей» роста клетки. При мутациях он может постоянно оставаться включённым и непрерывно передавать сигнал опухоли расти и делиться.

Проблема в том, что RAS десятилетиями считался практически неподдающейся лекарственному воздействию мишенью: у белка было очень сложно найти участок, за который можно надёжно «зацепиться» препаратом.

Отдельные варианты RAS уже научились блокировать раньше, но обычно только при конкретных мутациях. Daraxonrasib интересен тем, что действует значительно шире и блокирует активную форму сразу нескольких вариантов RAS.

Результаты действительно хорошие для этого рака. В III фазе медиана общей выживаемости составила 13,2 месяца против 6,7 месяца на химиотерапии, а риск смерти снизился на 60% (U.S. Food and Drug Administration⁠).

Но есть ещё одна любопытная цифра.

💰 Цена RASONQUE в США — $39 800 за 30 дней лечения. То есть примерно $478 000 в год, если принимать препарат непрерывно (Revolution Medicines⁠).

Пока мы не знаем, будет ли такая стоимость или другая для конечного потребителя, страховых и т.д.

Причём это таблетка, а не сложная клеточная или генная терапия. То есть платить будут здесь явно не столько за производство молекулы, сколько за годы R&D, риск разработки и сам результат.

💸Ещё обиднее, что препарат не излечивает большинство пациентов навсегда. В конце концов опухоль часто находит обходной путь.

В свежей работе по резистентности после daraxonrasib у 59% исследованных пациентов при прогрессировании появились новые изменения в RAS-сигнальном каскаде и опухоль продолжила прогрессировать 🙁.

В общем всё непросто с этими раками. Очень важнa индивидуальная диагностика и быстрое внедрение комбинаций препаратов, чтобы бить опухоль с разных сторон. Потому что мы её тыкнули, а она быстро перестроилась. Надо закрывать все обходные пути сразу.

#онкология #ракподжелудочнойжелезы #RAS #daraxonracib

———————————————

Больше о биотехе и longevity 👉🏼 @annavakhbio

🙌🏻 Если вам близок такой взгляд на долголетие — добро пожаловать.

Будем разбираться в технологиях, эффектах и рисках вместе 😊.

———————————————

Больше о биотехе и longevity 👉🏼 @annavakhbio

🙌 Собрали интересные каналы про продление жизни, превентивную медицину и технологии долголетия.

Можно подписаться в один клик:
https://t.me/addlist/BNhbY8Rt2n0yMjFi

🧬 Акции Moderna вчера выросли на 177% из-за новости про их персонализированную мРНК-вакцину от рака.

И новость действительно очень хорошая. Но есть несколько важных «но», без которых легко получить очередной заголовок «мРНК-вакцина победила рак» 😁.

#онковакцина #меланома #рак

В исследовании участвовали 1 137 пациентов после полного хирургического удаления меланомы.

Одни получали пембролизумаб — препарат, который снимает «тормоза» с противоопухолевого иммунитета. Другие — пембролизумаб плюс индивидуальную мРНК-вакцину.

Для такой вакцины сначала секвенируют опухоль пациента, находят характерные именно для неё мутации и создают мРНК, которая должна научить иммунную систему распознавать опухолевые клетки.

Третья фаза заявляется успешной: комбинация достоверно снижала риск возвращения заболевания и появления отдалённых метастазов.

Но конкретные цифры третьей фазы пока не опубликованы. Ждём.

🧬 Зато есть пятилетние данные предыдущего исследования: добавление вакцины снижало относительный риск рецидива или смерти примерно на 49%, а риск отдалённых метастазов или смерти — на 59%.

Результат действительно очень хороший.

———————————————

🧬 Но я бы пока не называла это «вакциной от рака».

Во-первых, большую опухоль здесь уже удалили хирургически. Задача терапии — добить оставшиеся единичные опухолевые клетки и предотвратить рецидив.

Во-вторых, одного распознавания опухолевых антигенов недостаточно. Иммунные клетки должны, во-первых, быть, во-вторых, активироваться, добраться до опухоли, проникнуть внутрь неё и сохранить способность убивать опухолевые клетки. А сама опухоль может активно этому мешать.

И наконец, меланома — довольно удобный тип рака для такого подхода. Она обычно содержит много мутаций, а значит, больше потенциальных мишеней для иммунной системы, и в целом относится к более иммуногенным опухолям.

———————————————

Поэтому для меня это хорошее доказательство того, что персонализированные противоопухолевые вакцины действительно могут работать.

Но главный вопрос теперь — насколько этот эффект удастся перенести на другие виды рака, особенно на опухоли с меньшим количеством мутаций, слабым иммунным ответом и плохим проникновением иммунных клеток.

И вот здесь пока остаётся очень много «но».

———————————————

Больше про биотех 👉🏼 @annavakhbio
Всегда рада новым знакомствам и интересным проектам на стыке науки, biotech и longevity 🤙.

🦞 Одна вакцина против всех раков. Вот такой дерзкий заголовок у статьи. Давайте разберёмся.

#рак #опухоль #вакцина #онковакцина

В новой работе In vivo engineering tumor cells to a universal “all-in-one” cancer vaccine with full antigen spectrum авторы показали красивую концепцию.

Одна из фундаментальных проблем противоопухолевых вакцин — выбор антигена. Опухоли очень гетерогенны: разные клетки несут разные мутации и антигены, а если иммунитет направлен только против одной мишени, опухоль может просто потерять её и уйти от ответа.

🦞 Здесь исследователи пошли другим путём.

Они решили вообще не выбирать антиген.

Вместо этого опухолевые клетки генетически перепрограммировали так, чтобы они сами начали эффективно показывать иммунной системе весь собственный антигенный репертуар.

🦞 Для этого в клетки доставили четыре компонента:

NLRC5 — усиливает MHC-I и презентацию антигенов CD8+ T-клеткам.
CIITA — включает MHC-II и презентацию CD4+ T-клеткам.
CD80 — даёт необходимый костимулирующий сигнал.
IL-2 — поддерживает активацию и размножение T-клеток.

В результате опухолевая клетка начинает частично вести себя как антиген-презентирующая клетка.

🦞 И получается интересная схема:
сама опухоль → источник антигенов → их презентация → активация CD4/CD8 T-клеток → иммунная атака на опухоль.

Причём главное преимущество — здесь потенциально доступен весь спектр антигенов конкретной опухоли, а не один заранее выбранный таргет.

🦞 Ещё интереснее, что авторы показали это не только на заранее модифицированных клетках.

Они вводили лентивирусные векторы прямо внутрь уже сформированной опухоли, то есть превращали часть опухолевых клеток в вакцину непосредственно in vivo.

На мышиных моделях меланомы B16-F10 и колоректального рака MC38 это вызвало выраженный CD4/CD8 T-клеточный ответ, изменение опухолевого микроокружения и в ряде экспериментов — полную регрессию опухолей.

🦞 Концептуально мне нравится. Надо пробовать. Единственное, надо сразу к опухоли подобраться. А так, истинный комбинированный подход 👍🏻.

———————————————

Больше про биотех 👉🏼 @annavakhbio
Всегда рада новым знакомствам и интересным проектам на стыке науки, biotech и longevity 🤙.

❤️ На этом видео Reason — автор одного из крупнейших блогов о борьбе со старением Fight Aging! и участник нашего клинического исследования Unlimited Bio, получивший AAV-генную терапию с фоллистатином.

Очень много было у меня волнений, потому что для меня это действительно большой шаг. Я хорошо знаю, какая пропасть между экспериментами на животных и стартом исследований на людях и насколько много нюансов появляется именно на этапе трансляции таких терапий в клинику.

Также безопасность для нас сейчас — абсолютный приоритет. Очень многое зависит не просто от того, что это «AAV» или «генная терапия», а от конкретной конструкции, дозы, способа введения, выбранной ткани, мониторинга и самого клинического протокола.

Вообще вокруг AAV довольно много стереотипов и обобщений. Но дьявол, как всегда, в деталях. И мне кажется, что одна из главных задач сейчас — не бояться технологии и не идеализировать её, а учиться правильно с ней работать.

Самое ценное для меня сейчас — возможность видеть реальную связь между терапией и тем, что происходит дальше. Одно даже небольшое клиническое исследование способно заменить сотни литобзоров и годы исследований на животных.

Скорость тоже имеет значение, так как на счету у нас каждый год.

И вот пересматриваешь это видео и думаешь: да. Мы действительно это сделали 🙂. Теперь исследуем, что из этого получится.

P.S. Ризону, конечно, спасибо за доверие. Один из самых уважаемых людей в лонжевити сфере.

———————————————

Больше про биотех 👉🏼 @annavakhbio
Всегда рада новым знакомствам и интересным проектам на стыке науки, biotech и longevity 🤙.

🎬 Фильм «Однажды в Проспере» уже опубликован:

Проспера — свободный город, где можно создавать свои регуляции, платить налоги в биткоинах и проводить эксперименты, невозможные почти нигде в мире. А стартап Unlimited Bio разрабатывает и тестирует комбинаторные терапии для продления жизни.... То, что запрещено во всем остальном мире.

Будем рады поддержке, лайку и комменту, чтобы помочь распространить видео!

#однаждывпроспере
———————————————

Больше про биотех 👉🏼 @annavakhbio

🧬 Правда ли, что человек не сможет прожить больше 194 лет из-за мутаций?

Сначала хочу поздравить Дмитрия Крюкова, Евгения Ефимова и их команду со статьёй в Nature 👏🏼. Это круто! Плюс многие западные медиа уже разобрали её на заголовки 😁.

В своей работе они попытались рассчитать теоретический предел человеческой жизни. Если без всяких преград, то получилось 1759 лет!

В общем, если представить мир, в котором мы научились устранять почти все известные механизмы старения, но не можем полностью остановить накопление соматических мутаций — случайных изменений ДНК, возникающих в клетках в течение жизни — то по модели авторов продолжительность жизни могла бы составить примерно 146–194 года.

Главными ограничителями оказались сердце и мозг. Клетки кожи, кишечника или печени могут обновляться и заменять повреждённые клетки. А большинство нейронов и кардиомиоцитов живут с нами всю жизнь и почти не делятся.

При этом отсутствие деления не означает отсутствие мутаций. ДНК постоянно повреждается из-за окислительного стресса и других процессов. Если повреждение восстанавливается неправильно, в клетке может закрепиться мутация.

И такие мутации действительно находят. Их количество увеличивается с возрастом как в отдельных нейронах, так и в кардиомиоцитах. Более того, у разных видов млекопитающих скорость соматического мутагенеза обратно связана с продолжительностью жизни. Поэтому полностью списывать мутации со счетов точно нельзя.

———————————————

🧬 Но означает ли это, что предел человека действительно равен 194 годам при таком раскладе?

Для этого нам бы хорошо теперь подтянуть биологическую составляющую. А именно понять, сколько и какие мутации способен перенести нейрон или кардиомиоцит, и при какой мутационной нагрузке начинает отказывать целый орган.

Так как сердце может потерять часть кардиомиоцитов после инфаркта и всё ещё работать. Мозг тоже способен долго компенсировать гибель нейронов благодаря пластичности. Плюс какой-то процесс деления у них тоже всё-таки обнаружен.

По-разному могут влиять и скорость, и количество мутаций. Так, в некоторых тканях мутации могут накапливаться в несколько раз быстрее нормы, однако главным последствием часто становится ранняя неоплазия, а не пропорциональное ускорение всех проявлений старения. С другой стороны, тяжёлые нарушения репарации в нервной системе, показано, могут сопровождаться нейродегенерацией.

———————————————

🧬 Поэтому соматические мутации, вероятно, действительно станут одним из ограничителей радикального продления жизни, особенно в плохо обновляющихся клетках сердца и мозга. Но число 194 года сегодня больше отражает параметры математической модели, а биология часто оказывается очень непредсказуемой 😅.

Из хорошего, сама скорость накопления повреждений ДНК потенциально поддаётся вмешательству. Уже разрабатываются препараты, направленные на усиление отдельных систем репарации, активацию SIRT6 и ферментов удаления окислительных повреждений и так далее.

♥️ Тем не менее, у нас теперь появилась новая цифра и ориентир, хотя 1759 лет мне нравится больше, а вам? 😊

Ссылки будут в комменте под постом.

———————————————

Больше про биотех 👉🏼 @annavakhbio
Всегда рада новым знакомствам и интересным проектам на стыке науки, biotech и longevity 🤙.