ДОРОГОЙ РОКТАВИАН
Золгенсма удерживала позиции самого дорогостоящего препарата ($2,1 млн) на протяжении 3 лет, пока в 2022 г. назначение рекордных цен не стало массовым явлением.

Помимо препаратов от bluebird bio, о которых мы уже писали, на место в топ-3 претендует роктавиан от BioMarin Pharmaceutical, говорившего в 2020 г. о стоимости в $2-3 млн за дозу. Роктавиан - геннотерапевтический препарат против гемофилии А (форма гемофилии из-за мутации в гене т.н. фактора свертывания крови VIII). Хотя в норме фактор VIII вырабатывается в эндотелиальных клетках печени, роктавиан с помощью адено-ассоциированного вектора AAV5 доставляет его ген в гепатоциты (основные клетки печени), где он остается в ядре клетки, экспрессируя функциональный белок.

BioMarin предпринял попытку зарегистрировать роктавиан в Европе и США еще в 2020 г., но получил отказ FDA из-за нехватки данных, а затем отозвал свою заявку в EMA. Изначально фаза КИ I/II дала повод для оптимизма - из 13 добровольцев 12 вскоре после лечения достигли целевой активности фактора VIII. В группе, получившей высокую дозу роктавиана, спустя год 6 из 7 пациентов не имели признаков гемофилии, еще у 1 была легкая степень. Но спустя 4 года надежды рухнули: только у 1 пациента по-прежнему не было симптомов гемофилии, у 4 были легкие, еще у 2 наблюдался регресс до умеренной и тяжелой степени соответственно. В фазу III было включено 132 пациента с начальным уровнем фактора VIII ≤1 МЕ/дл при норме 50-150 МЕ/дл. К 52 неделе после введения роктавиана средний показатель в группе вырос до 42,9 МЕ/дл, а медианный - до 23,9 МЕ/дл (т.е. у половины группы он был ниже этого значения). Данные длительного наблюдения были известны для 17 пациентов и согласовались с более ранними: спустя 2 года только у 3 из них уровень фактора VIII был ≥ 40 МЕ/дл, еще у 10 - 5-40 МЕ/дл, у 4 упал ниже <5 МЕ/дл.

Побочные эффекты наблюдались у всех добровольцев, у 22 они были серьезными. Самым частым стало повышение уровня АЛТ (108) и АСТ (39), что говорит об совершенно традиционной для аденовекторных препаратов (привет, «Спутник») гепатотоксичности.

Тем не менее, после повторной подачи заявки роктавиан был одобрен EMA в августе 2022 г., а в октябре BioMarin снова решил попытать удачу в FDA - ожидается, что положительное решение будет вынесено в марте 2023 г.
Важно, что гемофилия А не относится к орфанным. Число страдающих ею во всем мире оценивается в более чем 400 тыс. человек, а тяжелой формой - десятки тысяч. Единственное требование к потенциальным пациентам - отсутствие антител к AAV5 и фактору VIII. Как следствие, массовый и дорогостоящий препарат рискует оказаться тяжелым бременем для бюджета и сказочно обогатить компанию-разработчика и ее лоббистов.

Роктавиан потенциально выводит фарму на новый уровень: до сих пор подобные цены назначали только тем препаратам, рынок которых ограничивался сотнями, а то и десятками пациентов - в их стоимость заложены все дивиденды для инвесторов. Даже при наличии массового потребителя, цена роктавиана в Европе составит €1,5 млн евро. Но эта цена установлена с расчетом на то, что действие препарата окажется, как было обещано, пожизненным, освободив государство от затрат на переливание крови и регулярное введение эмицизумаба, который обходится в $448 тыс. на пациента в год.

При этом КИ прямо доказали, что этого не произойдет. Кроме того, нельзя сбрасывать со счетов долгосрочные риски поражения печени из-за антител к AAV5 и ахиллесову пяту любой генной терапии - онкогенность из-за встраивания вектора в ДНК. В сентябре 2022 г. стало известно о случае острого лимфобластного лейкоза у добровольца КИ. Компания заявила, что он “не связан” с препаратом и “согласуется с ожидаемыми показателями” рака у пациентов с гемофилией.