FDA практически одновременно запускает реформы, которые призваны снизить использование животных в доклинических испытаниях и ускорить переход к фазе I на людях. Это должно решить не только проблему жестокого обращения, но и ликвидировать часто встречающуюся разницу между реакциями на препарат у животных и людей. Но чем планируется заменить их, и к чему могут привести поспешные изменения?

21 сентября FDA выпустила новое регуляторное правило, которое устанавливает, что в доклинических испытаниях могут использоваться не только животные, но и различные технологические методы - ИИ-модели, органы на чипах и органоиды. Их применение допускается в тех случаях, когда разработчики смогут доказать их целесообразность и достаточность. При этом FDA подчеркивает, что это не приведет к снижению стандартов одобрения препаратов. Старт проекта получился бодрым: NIH объявил о выделении $88 млн на 10 инфраструктурных проектов, которые должны будут развивать доклинические исследования на человеческих моделях и органоидах.

NIH также планирует публиковать ежегодные отчеты о числе позвоночных животных в своих исследованиях - которое, по задумке, должно снижаться. Это благородное начинание, но приятная для публики новость маскирует глобальную проблему: у нас нет достаточно развитых технологий, которые могут адекватно заменить живые организмы в тестировании реакций на препарат. Учитывая, что теперь регулятор взял курс на более быстрый допуск к испытанию препаратов на людях, может оказаться, что вместо мышей у разработчиков теперь будут сразу добровольцы фазы I.

И вот в чем кроются проблемы. Органоиды и чипы имитируют только один орган и то далеко не идеально: им не хватает сложной структуры из разных видов клеток. Но они не отражают системную реакцию на препарат: иммунную, эндокринную, метаболизм действующего вещества в печени с последующим влиянием на почки и сердце. Токсичность часто проявляется на уровне всего организма. Хотя испытания на животных не всегда могут выявить проблемы, которые в дальнейшем проявляются у людей, они служат первичным фильтром для отсева препаратов с сильными побочками. ИИ-модели, имитирующие работу организма, справляются еще хуже, чем органоиды, поскольку основаны на многочисленных допущениях, которые не всегда отражают реальность.

Стандартизация и воспроизводимость будут еще одной глобальной проблемой. Компании используют разные протоколы получения органоидов, разные линии клеток, разные материалы для чипов. Одна и та же модель органа на чипе может давать отличающиеся результаты. Особенно это проявляется, если разработчик сконструировал ее для конкретного препарата таким образом, чтобы показывать нужные результаты. В еще большей степени это касается ИИ: незначительное изменение настроек может привести к тому, что он будет благоприятствовать создателям препаратов.

Длительность наблюдения будет существенно снижена. Долгосрочные наблюдения за грызунами позволяют выявлять скрытые побочные эффекты - канцерогенность, тератогенность, долгосрочное накопление препарата. Их нельзя смоделировать за недели культивации органоида, особенно если препарат влияет не только на изучаемый орган.

Но для фармкомпаний, в отличие от пациентов, это прекрасные новости. Доклинические исследования in vitro и in silico позволят значительно сократить и удешевить процесс тестирования. FDA планирует ускорить одобрение КИ за счет привлечения “квалифицированных исследовательских институтов”, которые должны будут начинать проверять документы до того, как будет собран весь комплект. Но в итоге регулятор может начать жертвовать качеством проверок ради достижения показателей по ускоренному одобрению. Главный риск для производителей кроется в том, что при переходе к фазе I могут обнаружиться серьезные проблемы сразу на людях, что означает репутационные проблемы. Но если это позволит приятно экономить на большинстве доклинических исследований, то так тому и быть.