ОРИГИНАЛЬНОЕ СРЕДСТВО ОТ COVID-19
25 июля в Nature была опубликована статья, посвященная еще одному потенциально эффективному, оригинальному, модному и крайне дорогому методу борьбы с COVID-19.

На этот раз группа американских ученых предложила использовать геномное редактирование CRISPR-Cas для ингибирования ферментов, способствующих проникновению SARS-CoV-2 в клетки легких. CRISPR-Cas - сравнительно новая технология геномного редактирования, за которой, как считается, будущее. Путь к ней начался еще в 80-е, когда у бактерий и архей были обнаружены странные повторяющиеся участки генетической последовательности, которые перемежались уникальными участками (т.н. спейсерами). Они были названы CRISPR - “короткие палиндромные повторы, регулярно расположенные группами”. По мере пополнения базы данных ученые начали анализировать их, выяснив, что спейсеры соответствуют генетической последовательности бактериофагов. Оказалось, что по своей сути CRISPR-системы представляют собой бактериальный иммунитет. Важную роль в нем также играют cas-белки, которые объединяются со спейсерами и отслеживают с их помощью наличие патогенов. В случае обнаружения чужеродной ДНК или РНК, соответствующей спейсерам, они разрезают ее, уничтожая. Если бактерия осталась жива после нападения вируса нового вида, фрагменты его генома также встраиваются в CRISPR в качестве спейсеров и информация о нем передается всем потомкам бактерии. Ученые получили возможность редактировать геном любых организмов, вставляя в вектор ген, кодирующий cas-белок, и модифицированную для конкретной цели направляющую РНК.

Главным образом в практике используется Cas9, простой и управляемый белок, разрезающий ДНК в заданных областях. Но на самом деле их больше: так, белок Cas13 временно выключает экспрессию генов, разрушая синтезированную мРНК, но не повреждая исходную ДНК.

Именно Cas13 ученые решили использовать в качестве основы для своего препарата. Мишенью стал фермент катепсин L (CTSL), участвующий в белковом обмене и выполняющий ряд важных функций, но также опосредующий проникновение в клетку COVID-19. Авторы разработали систему доставки на основе липидных наночастиц (LNP), которые могли селективно воздействовать только на легкие. Мышам вводились высокие дозы вируса SARS-CoV-2, после чего все особи из контрольных групп сильно потеряли в весе и умерли в течение 8 дней (их усыпляли, как только потеря массы тела достигала 20%). Мышам экспериментальной группы дважды вводились LNP с Cas13: за 2 дня до инфицирования и спустя 1 день после. Исследователи отмечают, что они теряли вес меньшими темпами, и на момент прекращения эксперимента через 13 дней половина из них была жива. Они подтвердили снижение экспрессии CTSL, а также более низкую вирусную нагрузку и меньшее повреждение легких.

Исследование представляет собой скорее интересный научный эксперимент, чем разработку потенциально коммерческого препарата. Основная проблема - CTSL отнюдь не самый значимый механизм проникновения SARS-CoV-2 в клетку. Главную роль в этом процессе играет другая протеаза, TMPRSS2. Фактически, ученые построили классическую "машину Голдберга" - механизм, ведущий к цели максимально сложным, запутанным и затратным образом, чтобы добавить очередной ингибитор CTSL к списку тех, которые уже потерпели поражение - включая гидроксихлорохин. В статье авторы сравнивали действие своего препарата с давно известным алоксистатином (E-64d) – достаточно простой молекулой растительного происхождения, найдя эффект от него эквивалентным. Кроме того, его испытывали на очень высокой концентрации вируса, которая вряд ли встретится человеку в реальной жизни, а масса тела как критерий едва ли выдерживает критику. Если бы мышей не усыпляли, а эксперимент продлили, соотношение выживших могло быть другим. И последнее, но не по значимости: хотя использование липидных наночастиц было "легализовано" благодаря мРНК-вакцинам, практика последних лет только добавила подозрений по поводу их дозозависимой токсичности - вряд ли кому-то захочется каждый раз брызгать ими в горло для профилактики, собираясь в людные места.