Самое романтичное, что может делать пара: планирование беременности
(в контексте анализа NGS, конечно же)

Мы, интерпретаторы, занимаемся анализом данных NGS не только для диагностики редких генетических заболеваний. Важная часть нашей работы — скрининг на носительство. Это поиск генетических вариантов, которые могут привести к развитию аутосомно-рецессивных или сцепленных с Х-хромосомой заболеваний у потенциальных детей. И мы очень любим эту часть работы, потому что она связана именно с профилактикой генетических заболеваний.

Может показаться, что такое серьезное исследование, как полноэкзомное секвенирование, должно закрывать вообще все вопросы при планировании беременности. Но у NGS, как и у любого метода, есть ограничения, при чем и со стороны методики в целом, и со стороны интерпретации. О них и поговорим.


➕Ограничения метода
Полноэкзомное секвенирование основано на "коротких" прочтениях ДНК и не всегда хорошо справляется со сложными участками генома: повторами, гомологичными регионами, структурными перестройками. Существуют некоторые методы обработки данных для преодоления этих ограничений, однако они несовершенны и NGS все-таки не референсный метод для таких поисков.

Пример. Спинальная мышечная атрофия. Из-за высокой схожести генов SMN1 и SMN2 затруднительно обнаружить носительство распространенной делеции 7 и/или 8 экзонов.
Еще пример. Синдром ломкой X-хромосомы, наиболее частая причина умственной отсталости у мальчиков. Это заболевание связано с экспансией коротких повторов — такие изменения экзомное секвенирование надежно не определяет, поэтому носительство у женщин остается незамеченным.
И еще один пример. Сбалансированные транслокации у одного из родителей. Как-то мы уже писали о них. Могут привести к несбалансированным перестройкам и тяжелым синдромам у потенциальных детей.

📎Что помогает: проводить дополнительные исследования другими методами.
⚫️MLPA для спинальной мышечной атрофии
⚫️Фрагментный анализ для ломкой X-хромосомы
⚫️Стандартное кариотипирование для поиска сбалансированных перестроек


➕Ограничения в поиске и классификации вариантов
В результате скрининга на носительство паре сообщаются патогенные и вероятно-патогенные варианты в генах, ассоциированных с рецессивными фенотипами. Но важно помнить: оценка патогенности основана на уже накопленных научных данных. Если данных мало, вариант может получить статус VUS (вариант неопределенного значения) и не попасть в отчет. Иногда информация о варианте уже существует в научных статьях, но еще не внесена в базы данных, и тогда алгоритмы могут ее просто упустить.

📎Что помогает:
⚫️проходить скрининг сразу парой — если у обоих партнеров обнаруживаются варианты в одном и том же гене, интерпретатор будет рассматривать их более прицельно: искать упоминания варианта в свежих статьях и "вручную" порой сможет обнаружить дополнительные признаки патогенности
⚫️(глобально) курировать базы данных и совершенствовать алгоритмы интерпретации


➕Неописанные ассоциации генов с фенотипами
Мы в целом знаем далеко не все о геноме человека, и связь некоторых генов с заболеваниями пока не установлена. По расчетным данным с рецессивными заболеваниями могут быть связаны ~10 000 генов человека, тогда как хорошо описаны пока лишь ~2 000. Новые синдромы и генетические ассоциации публикуются буквально каждый день.

📎Что помогает:
⚫️пересмотреть данные, если прошло много времени от анализа до планирования беременности (в той же или новой лаборатории)
⚫️изучать и исследовать новые заболевания дальше
⚫️надеяться на лучшее👍


Скрининг на носительство — не единственный инструмент профилактики и, конечно, не способ предотвратить абсолютно все генетические заболевания. Но это мощный инструмент для информированного планирования семьи.

И даже если пара чувствует себя полностью здоровой или не готова к максимально расширенным исследованиям, консультация врача-генетика остается очень важной. Специалист поможет подобрать доступные и эффективные исследования.

Всем любви и смелых планов на будущее🤩

#медген_ученый_вариант | @variant_scientist