Сбалансированные транслокации и NGS

Сбалансированные транслокации − это один из самых частых видов структурных перестроек хромосом. Возникают они еще на этапе деления половых клеток или в первые деления зиготы: участок одной хромосомы меняется местами с участком хромосомы из другой пары, при этом общий объем генетического материала остается прежним. Если точка разрыва хромосом не затронула какой-то ген, то носитель сбалансированной транслокации не имеет проблем со здоровьем. Поэтому в популяции таких носителей немало. Но сложности начинаются при планировании семьи.

Во время образования гамет (яйцеклеток или сперматозоидов) хромосомы с транслокацией распределяются неравномерно. В отдельную гамету может "попасть" любая хромосома из каждой пары. В итоге возможны три варианта:
⚫️гамета с нормальными хромосомами (25%);
⚫️гамета с такой же сбалансированной транслокацией, как у родителя (25%);
⚫️гамета с несбалансированной транслокацией (50%).

Именно гаметы с последним набором хромосом несут риски для эмбриона. При объединении с генетическим материалом второго родителя, у которого обычные хромосомы, у эмбриона оказывается нарушенный баланс: не хватает части генетической информации, а другая часть наоборот в избытке. Иногда такие эмбрионы нежизнеспособны: беременность вовсе не наступает или происходит преждевременное прерывание. В ряде случаев беременность может сохраняться, но тогда вероятно родится ребенок с генетическим заболеванием. При этом в одной семье могут родиться дети с разными видами несбалансированных транслокаций − все зависит от того, какая перестроенная хромосома передалась ребенку. Для предотвращения таких ситуаций врачи-генетики назначают исследование кариотипа парам, которые планируют беременность.

В общем-то это все − область цитогенетической диагностики, и кажется, что NGS тут не при чем. Но на самом деле мы регулярно сталкиваемся с пациентами, у которых один из родителей с высокой вероятностью носитель сбалансированной перестройки. Как интерпретатор данных NGS может это заподозрить, имея только данные самого пациента? Мы видим терминальную делецию на одной хромосоме и терминальную дупликацию на другой. А в геномном браузере (например, IGV) на границах разрыва появляются характерные для транслокации цветные риды − риды, которые одновременно выравниваются на две разные хромосомы и подсвечиваются цветом. В IGV у каждой хромосомы свой цвет, поэтому такие риды сразу бросаются в глаза. Пример покажем в комментариях.

Такая находка на NGS, конечно, требует подтверждения референсными методами, а также тщательного обследования родителей и братьев/сестер пациента. Это важно для информированного планирования семьи.

#медген_ученый_вариант | @variant_scientist