Очень интересный подход в исследовании опухолевых мишеней: RTK-микроокружение.

🎯 При разработке таргетной онкотерапии обычно ищут белок, которого на опухолевой клетке больше, чем на нормальной. Но идеальных антигенов почти не бывает: тот же EGFR присутствует и в здоровых тканях, поэтому высокая эффективность часто упирается в токсичность.

В новой работе в Nature исследователи из InduPro предлагают смотреть на поверхность опухолевой клетки как на пространственную карту их соседства.

🤯 С помощью фотокаталитической маркировки они построили 248 карт мембранного микроокружения для 12 рецепторных тирозинкиназ в 28 опухолевых клеточных системах. К интересующему рецептору подводили фотокатализатор, а короткоживущие реакционноспособные частицы метили белки в ближайшем окружении. Затем этот «молекулярный круг соседей» считывали масс-спектрометрией.

🗺️ Данные объединили в систему MetaMap и дополнили графовым машинным обучением. В результате авторы предложили новый класс мишеней — TAPA, tumour-associated proximity antigens. Это белки, которые интересны не столько собственной опухоль-специфичной экспрессией, сколько тем, что в опухоли они оказываются пространственно связаны с уже известной терапевтической мишенью.

💡 Одной из самых перспективных пар стала EGFR и CDCP1.
Оба белка могут присутствовать и в нормальных клетках. Но в опухолевых системах они значительно чаще оказывались в одном мембранном микроокружении. Авторы использовать эту разницу для предложения идеи повышения специфичности терапий.

🌟 Они создали биспецифический ADC против EGFR×CDCP1. Он эффективнее интернализовался в опухолевые клетки и превосходил моноспецифические ADC. В модели колоректальной опухоли биспецифический ADC практически полностью подавлял рост опухоли, тогда как EGFR-only ADC обеспечивал около 43% ингибирования роста. А после снижения экспрессии CDCP1 эффективность двойного препарата заметно падала.

🌟 Тот же принцип сработал и для T-cell engager: триспецифическая конструкция EGFR×CDCP1×CD3 превосходила варианты, распознающие только один опухолевый антиген.

Если этот подход подтвердится на первичных тканях и более сложных моделях, пространственная организация клеточной поверхности может стать ещё одним регулятором селективности при разработке биспецифических антител, ADC и других мультиспецифических препаратов.