Data-driven вместо экспериментального перебора: новый конструктор хиральных аминов


📊 Почти половина самых продаваемых малых молекул содержит хиральный амин — структурный фрагмент, который нередко оказывается одной из самых непростых стадий синтеза. Методами ферментативного катализа умеют собирать такие структуры очень селективно, но возникает другой вопрос: как среди тысяч биокатализаторов найти тот, который сработает именно с нужной молекулой?

💡 Исследователи из Университета Граца вместе с Roche и Genentech попробовали превратить этот поиск из перебора в системную задачу. Они собрали пространство из 1555 иминредуктаз (IRED) и экспериментально протестировали 175 из них на большой панели аминов и карбонильных соединений. Получилось почти 28 тысяч экспериментальных точек, которые затем использовали для анализа и обучения ML-моделей.

🧪 IRED катализируют восстановительное аминирование: соединяют карбонильное соединение с амином и превращают получившийся промежуточный продукт в хиральный амин. Сама технология уже используется в фармсинтезе, но многие предыдущие процессы требовали большого избытка одного из реагентов и тщательного подбора или инженерии фермента под конкретную реакцию.

‼️ Большинство реакций тестировали при соотношении субстратов 1:1. Оказалось, что возможности семейства IRED заметно шире, чем можно было ожидать: 23% всех проверенных комбинаций дали положительный результат, а хотя бы один работающий фермент удалось найти для 154 из 239 аминных продуктов. Некоторые IRED при этом сочетали широкий спектр субстратов с высокой активностью и практически полной энантиоселективностью.

🧐 Но интереснее всего то, что накопленные данные начали работать как «навигатор». ML-модель ранжировала ферменты для новых сочетаний субстратов, которых не было в обучающей выборке. Для четырёх тестовых реакций авторы проверили по 15 наиболее перспективных IRED — и во всех случаях нашли активные варианты. Такие цифры мы можем интерпретировать не как «AI выбирает идеальный фермент с первой попытки»… Но как гораздо более практичный результат: алгоритм существенно сужает пространство экспериментального поиска.

📈 Работоспособность подхода подтвердили и за пределами микропланшетов. Пять реакций масштабировали до 10 ммоль, получив 63–89% выделенного продукта с 98–>99% энантиомерной чистотой.

Теперь разработку малых молекул не обязательно каждый раз начинать с вопроса «можно ли создать фермент для этой реакции?». Постепенно появляется другой сценарий: сначала найти подходящий фермент в большом пространстве данных, а инженерией заниматься уже при необходимости.

💸 Помимо инновации, это вполне прикладная история: работу финансировали Roche и Genentech, а среди авторов — специалисты по process chemistry обеих компаний. Для малых молекул AI здесь работает не вместо химии, а помогает сделать сам синтез более предсказуемым.