Циркулирующая опухолевая ДНК и ее прогностическая роль в саркомах.

P.S. Кому лень читать все, вывод пишу в начале - во всех исследованиях наличие цДНК до начала терапии было ассоциировано с худшей бессобытийной выживаемостью(БСВ) и общей выживаемостью. В будущем, определение цДНК может стать фактором риска для определения пациентов в ту или иную группу терапии (например, при саркоме Юинга или рабдомиосаркоме). Отрицательный момент - пока что все это очень финансово затратно.

Есть несколько исследований, показывающих прогностическую роль цДНК в саркомах.
Наиболее свежее из них - исследование II фазы ниволумаб+ ипилимумаб + криоабляция, куда было включено 30 пациентов с нерезектабельной или метастатической саркомой. Пациенты получили 4 цикла ниво+ипи, далее ниво в поддержке , между 1 и 2 циклами была выполнена криоабляция. Первчиная конечная точка - частота объективных ответов на 14 неделе. До начала иммунтерапии образцы крови были взяты у пациентов для определения цДНК.
Среди 27 пациентов, подлежащих оценке эффекта, частичный ответ (ЧР) был у 11%, стабилизация у 26% и 63% пациента спрогрессировали. Эти данные хуже, чем в исследовании Alliance. Авторы исследования объясняют такие результаты включением большинства пациентов с лейоимиосаркомой и некожной ангиосаркомой, при которых эффективность иммунотерапии низкая. Циркулирующая опухолевая ДНК была выявлена у 96% до начала терапии. Значительное снижение цДНК ассоциировано с улучшенной выживаемостью без прогрессирования (ВБП).
В целом, исследования, посвященные роли ctDNA в саркомах, были выполнены для фьюжн-драйверных сарком - саркомы Юинга(СЮ) и рабдомиосаркомы. Так, в исследовании Children’s Oncology Group изучалась роль цДНК при местно-распространенных СЮ и остеосаркоме. Были использованы панели генов EWSR1, FUS, CIC, CCNB3 и кодирующие участки генов TP53 и STAG. Для СЮ позитивностью считалась детектирование фьюжена, а для остеосаркомы определенное число копий генов. На этапе до лечения только 53% и 57% соответсвенно были позитивны (при локализованных стадиях увидеть цДНК сложнее). 3-летняя бессобытийная выживаемость для пациентов с СЮ была 48,6% (95% ДИ, 24,2–69,4) и 79,8% (95% ДИ, 49,4–93,0) по сравнению с 82,1% (95% ДИ, 62,3–92,2) и 92,6% (95% ДИ, 73,4–98,1) у пациентов без обнаруживаемой цДНК (р = 0,006 и 0,0125). Похожие результаты были получены и для пациентов с остеосаркомой.
Самое большое исследование была опубликовано в 2021 году, где у 108 пациентов, получавших лечение по протоколу EWING 2008, у 93% определялась ctDNA до лечения. У пациентов, оставашихся позитивными после 2го цикла VIDE, бессобытийная выживаемость была гораздо хуже (40% vs 70%), также как и общая выживаемость (65% vs 85%, p=0,033 и 0,22, соответственно). У всех 16 пациентов, позитивных после VIDE2 произошел рецидив, и 14/16 умерли от опухолевого заболевания к концу исследования. Примечательно, что 4/16 пациентов первоначально были классифицированы как пациенты с низким риском (R1) в зависимости от объема опухоли, локализации и отсутствия метастазов.
Не так давно были доложены результаты предиктивности цДНК для рабдомиосаркомы промежуточной группы риска. Обнаружение ctDNA было связано со значительно более низкой 5-летней БСВ (35,9%; 95% ДИ от 21,4 до 50,7) и общей выживаемостью (OS, 37,3%; 95% ДИ от 22,3 до 52,3) по сравнению с пациентами с негативным ctDNA (БСВ, 69,3%; 95% ДИ, от 58 до 78,1%; Р = .0001; ОС - 81,2%; 95% ДИ - 70,7- 88,2; Р = .0001. Для выявления перестроек и однонуклеотидных вариантов был использован новый пользовательский метод секвенирования - Rhabdo-Seq. Панель Rhabdo-Seq нацелена на интронные области FOXO1, PAX3, PAX7, VGLL2, CYTED2, COA1 и COA2.