داروی ضدسل به عنوان آنتی‌دپرسانت❓

تاریخچه کشف و سیر تحول
۱. سنتز به عنوان داروی ضد سل (۱۹۵۱)
پس از جنگ جهانی دوم، هیدرازین‌های باقی‌مانده از سوخت راکت‌های آلمانی توسط شیمیدانان دارویی شرکتهای Roche و Squibb برای سنتز مشتقات نیکوتینامید علیه مایکوباکتریوم توبرکلوزیس مورد استفاده قرار گرفتند. حاصل این پژوهش‌ها تولید دو داروی ایزونیازید و مشتق ایزوپروپیل آن، ایپرونیازید بود.

۲. مشاهده بالینی غیرمنتظره (۱۹۵۲)
در سال ۱۹۵۲، کارآزمایی‌های بالینی ایپرونیازید روی بیماران مبتلا به سل پیشرفته در بیمارستان Sea View در نیویورک آغاز شد.
پزشکان متوجه شدند که بیماران مدت‌ها پیش از بهبودی ضایعات ریوی، تغییرات خلقی شدید و مثبتی نشان می‌دهند.
بیماران دچار سرخوشی (Euphoria)، افزایش انرژی، افزایش اشتها و تحرک‌پذیری روان‌حرکتی شدند.
انتشار تصاویری از بیماران بدحال سلی که در بخش‌های بیمارستان در حال پایکوبی بودند، بازتاب رسانه‌ای وسیعی پیدا کرد.

۳. ورود به روان‌پزشکی (۱۹۵۷)
اگرچه ایزونیازید قدرت باکتریوسیدی بیشتری علیه سل داشت، اما ایپرونیازید به دلیل اثرات روانی برجسته، توجه روان‌پزشکان را جلب کرد. در سال ۱۹۵۷، ناثان کلین (Nathan Kline) و همکارانش اثربخشی ایپرونیازید را در درمان افسردگی‌های شدید و مقاوم بررسی کرده و آن را تحت عنوان "Psychic Energizer" معرفی نمودند.

۴. کشف مکانیسم اثر (MAO Inhibitor)
آلبرت زلر (Albert Zeller) نشان داد که ایپرونیازید یک مهارکننده قوی و برگشت‌ناپذیر آنزیم مونوآمین اکسیداز (MAO) است.
با مهار این آنزیم، تجزیه نوروترانسمیترهای مونوآمینی (سروتونین، نوراپی‌نفرین و دوپامین) در فضای سیناپسی کاهش می‌یافت.
این کشف، ایپرونیازید را به نخستین داروی خانواده MAOI تبدیل کرد و سنگ بنای علمی «فرضیه مونوآمینی افسردگی» را بنا نهاد.

۵. خروج از بازار و میراث دارویی
ایپرونیازید در سال ۱۹۵۸ برای درمان افسردگی تأیید شد، اما در سال ۱۹۶۱ به دلیل سمیت کبدی شدید (Severe Hepatotoxicity / Acute Yellow Atrophy) و ریسک بحران فشار خون (Hypertensive Crisis) ناشی از تداخل با تیرامین، از بازار دارویی جمع‌آوری گردید. با این وجود، اثبات قابلیت درمان دارویی افسردگی توسط ایپرونیازید، راه را برای توسعه نسل‌های بعدی MAOIها (مانند ترانیل سیپرومین و فنلزیین)، ضد افسردگی‌های سه‌حلقه‌ای (TCA) و در نهایت SSRIها هموار ساخت.