5-Иод-2-метилтио-6-метил(трифторметил)пиримидин-4(3H)-оны против их 4-метоксилированных производных в реакции кросс-сочетания Сузуки-Мияуры для синтеза биоактивных 5-арилпиримидинов

Пиримидин-4-оны представляют собой важный класс гетероциклических соединений, являющихся структурной основой таких ключевых биомолекул, как урацил и тимин. Благодаря своей доступности и способности к разнообразным модификациям этот скаффолд широко используется для создания фармакологических субстанций с широчайшим спектром действия – начиная с противовирусных и противоопухолевых препаратов, заканчивая противосудорожными и противодиабетическими лекарствами. Одним из эффективных подходов к модификации пиримидинов является реакция кросс-сочетания Сузуки-Мияуры, позволяющая вводить арильные заместители. Однако известно ограниченное количество работ по модификации C⁵-положения пиримидин-4-онового кольца в реакциях кросс-сочетания.

Исследователи из научной группы д.х.н., чл.-корр. РАН В.И. Салоутина из нашего Института: аспирант О.Э. Мельников, к.х.н. Н.А. Елькина, к.х.н. Е.В. Щегольков, д.х.н. Я.В. Бургарт отвечали за изучение Pd-катализируемых реакций. Биологические испытания соединений проводили в сотрудничестве с несколькими научными группами. Коллеги из Государственного научного центра вирусологии и биотехнологии «Вектор» (г. Новосибирск) проводили тесты на цитотоксичность на разных клетках и противовирусную активность в отношении SARS-CoV-2. Ученые из Уральского НИИ дерматовенерологии и иммунопатологии изучали противогрибковую и антигонорейную активность. Кроме этого, соавторы из Медицинского радиологического научного центра им. А. Ф. Цыба – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» (г. Обнинск) оценивали противоопухолевую активность in vivo (на модели солидной карциномы Эрлиха мышей).

При проведении реакции Сузуки-Мияуры с арилобороновыми кислотами для 5-иодпирмидин-4(3H)-онов авторы столкнулись с рядом сложностей: при относительно длительном кипячении конверсия исходного соединения оказывалось низкой и выделить продукты удалось только для 6-CF₃-производных. Даже добавка Pd-катализатора не позволяла довести реакцию до конца. Усилия авторов были сосредоточены на поиске причин низкой реакционной способности 5-иодпиримидин-4-онов. Углубленное изучение реакционных масс позволило впервые обнаружить образование калиевых солей пиримидин-4-онов за счет депротонирования кислого NH лактамного фрагмента в присутствии K₂CO₃. Связывание калиевых солей с комплексами палладия ингибирует реакцию Сузуки-Мияуры, исключая некоторые Pd-частицы из каталитического цикла. Так были получены стабильные комплексы из K⁺-солей с Pd(PPh₃)Cl₂.

В отличие от 5-иодпирмидин-4-онов, их 4-метоксилированные производные легко вступали в реакцию кросс-сочетания с образованием 5-арилпиримидинов. Наилучшие выходы были достигнуты с использованием каталитической системы Pd₂(dba)₃/XPhos.

Деметилирование с помощью HBr позволяет перейти к 5-арилпиримидин-4-онам с общим выходом выше, чем при прямом кросс-сочетании.
С помощью биологических тестов показано, что введение арильного заместителя в положение C⁵ пиримидинов способствует антимикробной и противоопухолевой активности.

Результаты, опубликованные в Journal of Organic Chemistry, могут быть интересны при выборе стратегии синтеза различных пиримидинов с Pd-катализируемыми стадиями, а также расширяет представления о взаимосвязи «структура—свойства» некоторых 5-арилзамещенных пиримидинов.

Ссылка на статью: https://doi.org/10.1021/acs.joc.5c02028
Пишите о ваших научных новостях в сообщения канала!

#новыестатьи #лабФОС
🌐Наш сайт 👻Подписаться 📲Подписаться 📲Подписаться