«Я не договорил»

Друзья, сегодня начинается мой небольшой международный онкологический-трип 🛺

Впереди — три города, три страны и три выступления с подготовленными докладами.

Пока не буду раскрывать маршрут — пусть останется небольшая интрига.

Как думаете, какие три страны будут в этом путешествии?

Ждите контент, я как всегда не договорил …

Пост №1
Пост №2
Пост №3
Пост №4

ПОСТ 5 — DNA-PK-ингибиторы и лучевая терапия!

В данном случае речь пойдет о негомологичной репарации ДНК - когда клетка вынужденно устраняет разрывы ДНК "неправильно".

Когда клетка получает двунитевой разрыв — самое быстрое, что она может сделать, это просто сшить концы вместе. Неточно, с делециями и иногда выпадают крупные фрагменты, но зато быстро. Это NHEJ — non-homologous end joining. Главный инструмент — DNA-PKcs, крупная киназа (~460 кДа), которая работает следующим образом: гетеродимер Ku70/Ku80 физически садится на оба конца разрыва — охватывает их, как кольцо. Призывает DNA-PKcs. Два таких комплекса с двух сторон сближаются, DNA-PKcs аутофосфорилируется, меняет конформацию — открывает доступ к концам для нуклеазы Artemis (та подравнивает «лохматые» края, как профессиональный стилист) и лигазного-сшивающего комплекса XRCC4–XLF–Ligase IV (такого инструмента, сшивающего волосы в наборе у парикмахера нет, зато есть у клетки).

Но причем тут лучевая терапия? Её основной эффект - именно двунитевые разрывы. Большую часть полученных поломок после лучевой опухоль "чинит" как раз через NHEJ. Это один из ключевых механизмов радиорезистентности.

DNA-PK-ингибиторы (AZD7648) блокируют каталитический домен DNA-PKcs.
Аутофосфорилирования нет → комплекс застывает в закрытой конформации → Artemis и лигаза не могут получить доступ к концам → разрывы, созданные лучевой терапией, остаются открытыми → накапливаются → гибель.

Логика комбинации с ЛТ здесь буквальная: создаём разрывы лучами, не даём их починить ингибитором, подавляющим комплекс негомологичной репарации.

Но и здесь ложка дегтя. Пока из-за токсичности данного подхода в клинику эту опцию широко внедрить не удалось. Что ж, зато есть о чем недоговорить.

@doctorevdokimovonco

Пост №1
Пост №2
Пост №3

Пост №4 — WEE1-ингибиторы и дефицит p53

Белок p53 мутирован примерно в половине всех опухолей. А в серозной high-grade карциноме яичников в ~90% случаев. При этом конкретного таргетного препарата против p53 не существует.

В норме у клетки есть два основных механизмов проверки перед делением. О них мы говорили в прошлом посте. Первый — G1/S-чекпоинт: при повреждении ДНК срабатывает ATM → p53 → p21 → клетка не входит в S-фазу. Второй — G2/M-чекпоинт: ATR → CHK1 → WEE1 фосфорилирует CDK1 по Tyr15 → клетка не входит в митоз с неотремонтированными разрывами.

Когда p53 сломан — первый чекпоин ломается. Клетка без каких-либо задержек входит в S-фазу с повреждённой ДНК. Но резервный механизм с участием ATR-CH1 и WEE1 работает - клетка тормозит на G2/M непосредственно перед митозом, успевая починить свой геном.

WEE1-ингибиторы блокируют WEE1 → как следствие цикли-зависимая киниаза CDK1 постоянно активна, → клетка остается без проверки на G1 и G2/M-чекпоинтах → входит в митоз с "изломанной" ДНК → перекрученные и сломанные хромосомы не расходятся → наступает гибель клетки.

Главная молекула этого класса — адавосертиб. Клинические данные есть: в исследовании EFFORT адавосертиб в монотерапии давал ORR 23% и медиану PFS 5.5 месяца у пациенток с раком яичников после прогрессии на PARPi, в комбинации с олапарибом — ORR 29% и PFS 6.8 месяца. Есть и данные рандомизированного фазы II (NCT02151292) с гемцитабином при платинорезистентном раке яичников, где комбинация с адавосертибом тоже показала крайне скромнео преимущество.​

Но здесь же — и главная проблема. В исследованиях 56% пациентов нуждались в снижиении дозировок по токсичности, 85% прерывали терапию. Успеха не достигнуто - ряд исследований прекращены досрочно из-за токсичности

Сейчас разрабатываются новые, более селективные ингибиторы — Debio-123, APR-1051, ZN-c3. Они пытаются сохранить механизм, но убрать проблемы с токсическим профилем.

Говорить о красивых механизмах действия приятно и интересно, но пока до практического применения далековато.

Но я как обычно не договорил …

@doctorevdokimovonco

Пост №1
Пост №2

Продолжаем серию про «Как доломать поломанное». Пост № 3

Есть два главных белка-надзирателя за целостностью ДНК — ATM и ATR. Они работают параллельно, но реагируют на разные сигналы.

ATM — реагирует на двунитевые разрывы. Как только разрыв возник, к нему приходит комплекс MRN, притягивает ATM, активирует его, тот фосфорилирует p53 и CHK2 — и клетка останавливается на G1/S, чтобы починить повреждение перед делением.

ATR — это сигнализация при так называемом репликативном стрессе. Когда вилка репликации застревает или разматывается слишком быстро, образуются участки однонитевой ДНК. На них садится RPA, которая призывает ATRIP и вместе с ним — ATR. Активный ATR фосфорилирует CHK1, CHK1 тормозит CDC25 → CDK1/2 остаются заблокированными → клетка тормозит перед S и G2/M-переходами.

Две параллельных системы, работающих независимо, суть которых сводится к тому, чтобы остановить клетку на фазе G1 и не дать "поделиться" с поломкой ДНК.

Теперь - про опухоли с мутацией ATM. Таких немало: в мантийно-клеточной лимфоме — до 50%, в холангиокарциноме, раке лёгкого, раке поджелудочной — до 4–15%. У таких клеток ATM-сигнализация не работает. Нет G1/S ареста клеточного цикла (да, так называется его блокирование) при двунитевых разрывах. И в таком случае ATR берёт на себя всю нагрузку. Он становится единственным работающим «тормозом» перед митозом с повреждённой ДНК.

Сломаем ATR-механизм - сломаем последнее, что остановит сломанную клетку от деления. ATR-ингибиторы (камонсертиб, AZD6738) блокируют ATR → CHK1 не активируется → оба чекпоинта (а так называются точки контроля перехода клетки из одной фазы деления цикла в другую) выключены → клетка с неотремонтированными разрывами прямиком входит в митоз → хромосомы ломаются → наступает гибель.

Ключевой биомаркер здесь - потеря ATM.

И механизм "синтетической летальности" доломки прост - сломался один страж - "добей" другогою

Правда выше я писал о том, что оценить этот механизм - действительно ли он сломался или нет - очено сложно. До 20% мутаций, которые в теории привели бы к поломке гена - не влияют на его работу, а другие, казалось бы безобидные - ломают.

Но я не договорил …

@doctorevdokimovonco

Коллеги, с праздником!

Спасибо за ваш труд, преданность профессии и спасённые жизни. Крепкого здоровья, благополучия и новых профессиональных побед! 🧡
@doctorevdokimovonco

Выпускаю в большой медицинский мир своего первого ординатора-онколога! 🧡📚

Желаю, чтобы статистическая значимость ваших научных работ всегда была p < 0,05, а количество счастливых пациентов — стремилось к бесконечности.

Пусть профессиональный путь будет наполнен интересными клиническими случаями, научными открытиями, мудрыми наставниками и благодарными пациентами.

В добрый профессиональный путь!🐸

@doctorevdokimovonco

Коллегии, уже в эту пятницу состоится вебинар «Рак легкого: вызовы в лечении метастатической болезни» в рамках проекта «вРАКурсе».

Буду модерировать мероприятие, а также выступлю с докладом:

🔹 «Новые возможности иммунотерапии НМРЛ»

🗓19 июня
👍16:00 (МСК)
⌨️Формат -Онлайн
▶️Онлайн-трансляция

Буду рад видеть вас на вебинаре!

Я не договорил …

@doctorevdokimovonco

Друзья, вот и подъехал контент с нашего мероприятия «Врач или искусственный интеллект. Что лучше? v2.0»

Главный вывод форума прост: искусственный интеллект не заменяет врача, а становится его помощником.

Впереди ещё много интересных проектов, встреч и идей, которыми обязательно поделюсь с вами.

Но я как обычно не договорил…

А пока — смотрите фотографии и записи трансляций с форума 👇

📷Фото
📷Видео(зал 1)
📷Видео(зал 2)

@doctorevdokimovonco

Актуальная ссылка

🎬 Смотреть здесь: ВК видео

ИИ в онкологии: не вместо, а вместе 👩‍💻🧠

❔ Что будет, если два практикующих онколога сядут обсудить искусственный интеллект? Получится честный и детальный разговор по использованию нейросетей в онкологии.

Мы запускаем серию видеовстреч, где разберем, как ИИ может стать отличным помощником для решения ежедневных задач. Без лишней теории – только прагматичный взгляд и реальные кейсы.

О чем поговорим в рамках цикла?

✔️Глобальное vs Локальное: почему зарубежные платформы хороши в клиническом моделировании, а отечественные – незаменимы в вопросах юридического комплаенса и госрекомендаций.

✔️Вперед в будущее: как можно использовать нейросети уже сейчас, чтобы фильтровать тонны научного материала и учиться быстрее.

✔️Инструментарий: личный опыт работы с конкретными сервисами. Что реально помогает в принятии решений, а где все равно придется думать самим? Спойлер – везде.🤭

ИИ не заменит врача, но врач, использующий ИИ, сможет принимать решения быстрее и точнее. 👍

Встречайте первый выпуск с участием Владимира Евдокимова и Евгении Хатьковой! 👏

🎬 Смотреть здесь: ВК видео

#Онкология #ЦифроваяМедицина #НейросетиВМедицине #МОО #МООвебинар

На вчерашней конференции «Врач или искусственный интеллект, что лучше? v2.0»обсудили с Григорием Чижем результаты исследования RASolute 302.

Результаты действительно впечатляют: препарат продемонстрировал значимый выигрыш в общей выживаемости. Однако после детального разбора остаются вопросы ❔

Кстати, на некоторые из них обратил внимание и Vinay Prasad:

🔬Лекарство не излечивает и пациенты все равно прогрессируют (хотя это и не умаляет выигрыша в общей выживаемости!)
🔬15% пациентов в контрольном рукаве отказались от участия в РКИ, что может компрометировать результаты исследования
🔬Выигрыш в ОВ превышает выигрыш в безрецидивной выживаемоcти - что вызывает вопрос - не обусловлен ли выигрыш тем, что контрольную группу просто недолечили?

Что думаете, коллеги?

@doctorevdokimovonco

Хочу поблагодарить всех подписчиков, друзей и коллег, которые посетили конференцию и сделали это мероприятие по-настоящему ярким и насыщенным.
Мы услышали множество интересных докладов, обсудили актуальные вопросы медицины, науки и современных технологий.

Отдельно хочу поблагодарить Чижа Григория Алексеевича за эксклюзивный комментарий и интересную беседу. Также нам удалось записать интервью с ординатором, в котором мы обсудили важный вопрос: что мотивирует молодых специалистов посещать подобные мероприятия и какую пользу они получают от участия в них.

Но на этом мы не останавливаемся. Совсем скоро выйдут все материалы, интервью и самые интересные моменты конференции.
Спасибо, что были с нами. До новых встреч!
А я, как обычно, не договорил…

@doctorevdokimovonco

Room tour конференции по ИИ в медицине «Врач или искусственный интеллект, что лучше? v2.0»: показываю, что происходит за кулисами главного события отрасли.

@doctorevdokimovonco