Заметки лабораторного кота

☝️Русский инженерный гений. 😍

40 лет первому испытанию аналога "Бурана"

29 декабря 1984 года, на взлётной полосе в подмосковном Жуковском состоялось историческое событие — первая рулёжка самолёта-аналога космического корабля "Буран". За штурвалом БТС-002 находились заслуженный лётчик-испытатель СССР Игорь Петрович Волк и лётчик-испытатель Римантас Антанас Станкявичус.

Уникальная машина с бортовым номером "СССР-3501002" была оснащена четырьмя турбореактивными двигателями: двумя АЛ-31 и двумя АЛ-31Ф с тягой по 12,5 тонн каждый. В просторной кабине объёмом около 70 кубометров экипаж размещался в специальных аварийно-спасательных креслах К-36Л.

Первое испытание проходило на малой скорости в 40-45 км/ч, хотя сам аппарат мог развивать скорость до 600 км/ч. Его длина составляла 36,4 метра, размах крыла 24 метра и высота на стоянке 16,5 метра, а максимальный взлётный вес составлял 92 тонны . В дальнейшем БТС-002 выполнил 24 испытательных полёта и множество автоматических посадок, внеся неоценимый вклад в программу "Буран".

Моноклональное антитело прасинезумаб улучшает моторные симптомы при быстрой прогрессии болезни Паркинсона

В патогенезе болезни Паркинсона важное значение имеет распространение агрегатов α-синуклеина. Прасинезумаб — это первое терапевтическое моноклональное антитело, которое способно связываться с агрегатами α-синуклеина, а также с его мономерами и промежуточными олигомерами. Действие прасинезумаба проверили в фазе 2 двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования.

Учёные показали, что действие прасинезумаба приводило к улучшению моторной симптоматики в субпопуляциях пациентов с более быстрой прогрессией болезни Паркинсона. 

Однако эффективность прасинезумаба в лечении ранних стадий болезни Паркинсона будет проверятся и далее.

Если увидите подобную новость сегодня:

https://www.yahoo.com/news/korean-researchers-cancer-undo-button-125658079.html

Не ведитесь. Это очередной скам от СМИ. Вот оригинал статьи:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202402132


Если прочесть внимательно Абстракт, то можно заметить что исследование полностью computational. Это означает что они просто взяли данные и использовали математические методы для их анализа. Они даже не предлагают метод терапии, то есть они просто представили концепцию. Все это совершенно не обещает нам что это сработает на человеке, или даже на мышах.

Я понимаю что СМИ иногда преувеличивает clinical trials, когда какая-нибудь терапия прошла первую стадию, или преувеличивает когда что-то на мышах сработало, но вот эта новость сегодняшняя — это слишком, мне кажется.

Представьте кто-нибудь сидит сейчас с раком, прочитал новость и теперь радуется что возможно он проживет не 3 года, а 30 лет. Я считаю это издевательство над людьми.

🍊 К важным новостям: учёные Сколтеха создали программный комплекс, который обеспечит качественные мандарины на прилавках вашего магазина.

На самом деле речь идёт об ИИ-решении для всех овощей и фруктов. В отличие от других подобных систем, изобретение может выявлять дефекты на всей поверхности плода, а не только на той его части, которая первой попадает в поле зрения камеры.

«Наша система способна с помощью мультиспектральной камеры выявлять признаки гниения на плодах до того, как они станут видимы человеческому глазу. Она работает в ближайшем инфракрасном диапазоне с длиной волны 900–950 нанометров. Если появится более чувствительное оборудование, то мы сможем делать это еще раньше. Для распознавания овощей и фруктов мы используем искусственный интеллект, который обучаем на снимках, ведь фактически видео — это высокая последовательность кадров», — рассказал младший инженер-исследователь Проектного центра агротехнологий Сколтеха Никита Стасенко.

В устройстве используется мультиспектральный объектив, который «видит» процессы гниения намного раньше, чем их может заметить человек. При этом ИИ не просто сигнализирует о порче плодов, но и классифицирует ею: что-то выбрасывают или перенаправляют на вторичную переработку.

👉 Подробнее в материале Известий.

Синтетические белки, построенные из D-аминокислот, — это иньересный и перспективный инструмент для исследований и терапии, так как они стабильнее L-аминокислотных белков и неиммуногенны. Ученые из Германии и США синтезировали D-монотела (миметики антител) и показали, что их можно специфично нацелить на онкогенную тирозинкиназу в клетках человека.

Монотела — разновидность синтетических связывающих белков. Это небольшие (около 90 аминокислотных остатков) белки, которые удобно получать химическим синтезом. 

Первым делом авторы работы получили D-вариант SH2-домена человеческой тирозинкиназы BCR::ABL1 — гибридного белка, отвечающего за онкогенную трансформацию клеток. С помощью фагового дисплея они отобрали L-монотела, специфичные к этому «зеркальному» домену.

Два наиболее оптимальных монотела ученые использовали для того, чтобы определить структурные основы распознавания D- и L-белковых структур. Они получили кристаллические структуры комплексов монотело-SH2. В обеих структурах D-аминокислотный SH2 домен формировал димеры через дисульфидный мостик. Ключевую роль со стороны монотела играла FG-петля, которая формировала β-складчатую структуру, взаимодействующая с β-структурами D-SH2. Связывание стабилизировалось ионными взаимодействиями между остатками глутамата и аргинина в составе белков.

Для каждого из двух монотел авторы оптимизировали путь синтеза его зеркального двойника. Полученные структуры — D-DAM21 и D-DAM27 — оказались способны связывать природный вариант SH2-домена тирозинкиназы (L-BCR::ABL1) c высокой селективностью. Механизм их взаимодействия подтвердили, анализируя кристаллические структуры комплексов. Затем связывание D-монотел с полноразмерной тирозинкиназой проверили в клеточных лизатах и на клетках.

Таким образом, исследователи продемонстрировали не только концептуальную перспективность, но и применимость синтетических «зеркальных» белков. 

Нейросети "оживили" последний бал Российской империи.

В феврале 1903 года в честь 290-летия дома Романовых в Зимнем дворце прошел знаменитый бал-маскарад, все участники которого нарядились в роскошные русские костюмы эпохи Ивана Грозного, созданные по эскизам театральных художников.

Энтузиасты с помощью нейросетей и сохранившихся фотографий "оживили" самое яркое придворное событие России начала 20 века.

Радио Sputnik

Декабрь оказался щедрым на подарки тем, кому интересна публикационная статистика в научных журналах. В посте от 12 декабря я сообщал об обновлениях на сайте elibrary, в частности о том, что вся инфографика для оценки и анализа уровня российских научных журналов теперь находится в открытом доступе.

А сегодня пришло еще одно очень позитивное известие: в проекте CoLab появился раздел о научных журналах, который включает статистику не только по российским, но вообще по всем журналам, входящим в Web of Science, Scopus, Белый Список и иным. Вот сообщение в их ТГ-канале:

https://t.me/colaboratory/1683

А вот ссылка на сам раздел «Журналы», который включает статистику по более чем 50 тысячам журналов с использованием базы данных проекта CoLab по 1.7 млрд. цитирований и 8 тысячам организаций:

https://colab.ws/journals

Я бегло познакомился с этим ресурсом – им очень удобно пользоваться, и он дает богатейшую пищу для размышлений. Так что коллеги молодцы. Проект выполнен без какого-либо финансирования из госбюджета. Особенно выигрышно все это смотрится в сравнении со страничкой Белого списка на сайте Российского центра научной информации:

https://journalrank.rcsi.science/ru/

Студенты на экзамене.

Что за генотерапию от гемофилии делают сейчас в НМИЦ гематологии?

Это генотерапевтическая конструкция, однократно доставляемая адено-ассоциированным вирусом прямо в печень, где от этого восстанавливается экспрессия фактора IX.

Когда этого фактора совсем нет, а такое бывает только у мальчиков, унаследовавших поврежденный ген вместе с Х-хромосомой мамы, получается заболевание под названием «гемофилия типа В». Как у царской семьи.

Вот примерно вот это все каналы уже написали. А мы дополним.

1) почему в печень? Потому что многие растворимые факторы крови делаются именно печенью. А еще потому, что доставка до печени - легкая задача, по сравнению с доставкой в мозг. Потому генотерапевтическое лечение гемофилии у нас есть, а вот, к примеры, генетически-унаследованной эпилепсии - нет.

2) полное ли излечение получается от однократной инъекции препарата? Технически — неполное. Потому что не каждая клетка печени научается делать фактор IX. Но в реальности даже если уровень фактора в крови станет всего лишь пять процентов от нормы — это уже отлично. Это небо и земля по сравнению с нулем. Риски погибнуть от малейшей травмы для больного гемофилией снижаются в разы.

3) уникальный ли препарат?
В каком-то смысле любой генотерапевтический препарат уникален, так как при создании вектора могут быть использованы не идентичные подходы. Однако, по международным патентным правилам, скорее всего, конфликт есть.

Сходный препарат от гемофилии В одобрен в США и Европе под названием “HEMGENIX”. Он производится компанией uniQure Inc. и распространяется компанией CSL Behring LLC.

Причем препарат на том же векторе, на AAV5.

Еще в параллель свой препарат допиливает Pfizer, на другом, более «хитром» векторе.

Именно потому, чтобы по патентам «разойтись».

Имеющийся препарат HEMGENIX похож на будущий российский очень. Цена пролечивания одного больного - 3.5 миллиона долларов. В 2021 году, когда его одобрили, он был самым дорогим препаратом в мире.

Это цена включает в себя кучу затрат на испытания. В России клинические испытания обходятся намного дешевле, а потому и стоимость препарата будет гораздо ниже.

Морали в этой сказке нет. Защита интеллектуальной собственности — краеугольный камень современной биотехнологии. Без нее она не сможет развиваться. Но ценовой вопрос завел систему в состояние патовое, и «развалил» мировые системы здравоохранения. Уже развалил. «Случай в Манхэттене» - яркий пример. Поскольку система некоторым больным предписывает лечение за 3.5 миллиона долларов, эти деньги должны быть съэклномлены за счет невыполнения тысяч рутинных процедур.

Поэтому в сложившейся ситуации каждый выруливает как может. Это относится и к странам, и к компаниям-разработчикам, и к отдельным людям.

А мы про этот разваливающийся клубок «сдержек и противовесов» писали и будем писать. Разбор таких полетов - важная часть работы нашего канала.

С удивлением узнала, что Александр Флеминг (да-да, который пенициллин открыл) был не только прекрасным ученым, но и деятельным масоном. Он состоял во многих масонских ложах в разных должностях и даже был избран первым великим диаконом Объединенной великой ложи Англии. Так что Флеминг, помимо ученого, удостоенного многих премий и регалий, был еще и вольным каменщиком.

Исследователи из Корейского института передовых технологий (KAIST) разработали технологию, которая может возвращать раковые клетки толстой кишки в нормальное состояние, избегая их уничтожения и сопутствующих побочных эффектов.

Основываясь на анализе траекторий дифференциации клеток, учёные создали цифровой двойник генной сети и выявили молекулярные переключатели, способные восстанавливать нормальные функции клеток. Этот подход подтвердили эксперименты и исследования на животных.

Работа открывает путь к обратимой терапии рака, применимой к различным его типам, и создаёт основу для систематического определения целей лечения.

Одобрен первый препарат по сонному апноэ

И это... конечно, тирзепатид! Обструктивное сонное апноэ — тяжелое осложнение ожирения, которое сопровождается храпом, нарушением сна и лежит в основе таких последствий, как артериальная гипертензия и рост сердечно-сосудистых рисков. Основной метод его лечения — CPAP (Continuous Positive Airway Pressure), то есть аппарат, который через маску нагнетает воздух в дыхательные пути под давлением и за счет этого устраняет апноэ.

Как пишет сомнолог Александр Мельников, «метод очень эффективный, но не самый комфортный, связанный с определенными психологическими проблемами — и в результате с невысокой комплаентностью, то есть многие пациенты предпочитают храпеть, задыхаться, не высыпаться — но не привязывать себя к аппарату. Не самое дальновидное поведение, но, увы, широко распространенное».

В клиническом исследовании тирзепатида в течение года на людях с ожирением почти у половины участников показатели дыхания во сне стали такими же, как у здоровых людей! Индекс апноэ-гипопноэ, характеризующий степень тяжести апноэ сна, снизился в среднем вдвое — и на фоне CPAP, и без (в контроле почти не изменился). Конечно, как и в других исследованиях, наблюдались нежелательные явления со стороны ЖКТ, и пока неизвестно соотношение пользы и риска при долговременном применении, а также насколько препарат сможет заменить CPAP, но это всё равно впечатляющие результаты — ни один лекарственный препарат раньше такого не добивался

Настроение под конец года:

Русские учёные детально проанализировали установленную ими трехмерную структуру светособирающего комплекса LH2 (от английского – light-harvesting ) из пурпурной серной бактерии Ectothiorhodospira haloalkaliphila, полученную методом криоэлектронной микроскопии с разрешением 1.7 Å – наивысшим для объектов этого класса.

Выяснение архитектуры этих сложноорганизованных молекул является ключом к пониманию деталей механизма улавливания и переноса ими солнечной энергии.

В ходе исследования выяснилось, что бактерия Ect. haloalkaliphila имеет целый кластер генов, кодирующих полипептиды, формирующие LH2. Так, в расшифрованном геноме бактерии было обнаружено шесть пар генов, кодирующих α- и β-полипептиды. Благодаря высокому разрешению была установлена конкретная пара генов, формирующих исследуемый LH2 комплекс.

Свое исследование ученые описали в статье, опубликованной в журнале Structure.

«Структура и взаимное расположение строительных блоков (полипептидов и пигментов) светособирающих комплексов определяют, в частности, спектральные свойства последних. Точное определение состава и координации составляющих комплекс молекул критично важно для детального изучения и корректного описания процессов передачи энергии. Нам удалось получить структуру с очень высоким уровнем детализации, что вкупе с проведенными дополнительными экспериментами сняло вопросы относительно архитектуры и точного состава компонентов LH2 комплекса», — объясняет один из руководителей исследования Константин Бойко, к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории инженерной энзимологии ФИЦ Биотехнологии РАН.

МикроРНК подавляют экспрессию генов за счет комплементарного связывания с мРНК-мишенями. Исследователи из США обнаружили, что белок ALAS1, основная функция которого заключается в биосинтезе гема, также контролирует общее число микроРНК в клетке и регулирует сборку белкового комплекса RISC. Авторы считают, что в перспективе этот эффект можно использовать для усиления действия терапии на основе РНК-интерференции.

В начале исследования авторы внесли мутации в два основных гена биосинтеза гема — ALAS1 и CPOX — в клетках HEK293T как по отдельности, так и одновременно. В клетках с нокаутом ALAS1 и с нокаутом обоих генов наблюдалось повышение общего числа транскриптов миРНК, в то время как в дефицитных только по CPOX клетках отличий не было, что говорит об избирательном эффекте ALAS1.

Также нокаут ALAS1 увеличивал уровень РНК-связывающего белка и ключевого элемента RISC-комплекса Argonaute 2 (Ago2).
С помощью метода сшивания и иммунопреципитации (CLIP), который используется для выявления сайтов связывания РНК и белков, ученые показали, что в клетках с нокаутом ALAS1 выявляется гораздо больше взаимодействий между Ago2 и различными миРНК. Это свидетельствует о том, что потеря ALAS1 способствует глобальному усилению подавления миРНК своих мишеней. Следовательно, ALAS1 не только является репрессором накопления миРНК, но и имеет цитоплазматическую роль, регулируя сборку и активность белковых комплексов Argonaute, хотя ранее он считался неактивным вне митохондрий.

Важно, что результаты исследования полезны с клинической точки зрения. Современные методы лечения острых печеночных порфирий — группы генетических заболеваний, обусловленных дефицитом специфических ферментов биосинтеза гема, направлены на подавление экспрессии печеночного ALAS1, и препарат на основе ингибирующей его малой интерферирующей РНК (siRNA) гивосиран уже одобрен FDA. Принимая во внимание результаты исследования, можно предположить, что истощение ALAS1 способно усилить подавление генов за счет активности миРНК.

Около общежития ДСЛ МГУ в Москве была замечена лиса.

Опухоль-ассоциированные макрофаги часто оказываются связаны с устойчивостью рака к иммунотерапии, поэтому такие клетки важно отслеживать. Учёные из Бельгии предложили нацеливать на них радиоактивно-меченные наноантитела, специфичные к поверхностному рецептору макрофагов CD163. 

Учёные решили использовать в качестве маркера макрофагов их поверхностный рецептор CD163. Для получения нанотел, специфичных к этому белку, они иммунизировали двух лам его внеклеточной частью, а затем отобрали наиболее оптимальный вариант антитела с помощью скрининга связывания.

С помощью AlphaFold исследователи предсказали эпитопы связывания антитела с мышиным и человеческим CD163, а также сайт взаимодействия рецептора с природным лигандом — гемоглобином. Они показали, что участки связывания не совпадают, и антитело не влияет на связывание гемоглобина с CD163.

Учёные убедились, что полученное ими наноантитело не стимулирует иммунные клетки и не является иммуногенным. Затем они проверили его специфичность in vivo, попробовав отследить макрофаги в теле мышей. Нанотело пометили радиоактивным изотопом технеция 99m и ввели животным.

Однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) показала, что нанотело аккумулировалось во внутренних органах, где обычно скапливаются макрофаги — шейных лимфоузлах, печени, кишечнике, костном мозге. При этом в мышах, нокаутных по CD163, оно не задерживалось. Когда численность макрофагов в организме сокращали с помощью пексидартиниба, который ингибирует рецептор колониестимулирующего фактора роста 1 (CSF1R), накопление меченого нанотела в этих органах заметно снижалось.

Авторы отметили, что ранее описанный «иммунотрекер» — антитело к СD206 — также преимущественно снижал накопление под действием пексидартиниба, в печени этого не происходило, вероятно, из-за экспрессии CD206 в эндотелии синусоидов. Таким образом, анти-CD163-нанотела оказались более специфичным способом отследить макрофаги.

Таким образом, наноантитела к рецептору макрофагов CD163 позволяют неинвазивно прижизненно визуализировать опухоль-ассоциированные макрофаги, чтобы прогнозировать или оценивать ответ опухоли на иммунотерапию.

Прим. адм.: Большой интерес представляет использование радионуклидов не только для визуализации, но и для подавления опухоли.

Гордость за страну.

Нейрохирурги Университетской клиники ПИМУ в Нижнем Новгороде впервые в России имплантировали пациенту с фармакорезистентной эпилепсией систему стимуляции блуждающего нерва (VNS) нового поколения, разработанную китайской компанией Rishena Medical.

Устройство отличается увеличенным сроком службы (до 10 лет), широкими параметрами стимуляции и возможностью дистанционного программирования.

VNS-терапия включает установку подкожного генератора электрического тока и электрода на блуждающий нерв, что за одну операцию позволяет подавлять эпилептогенную активность мозга. Настройка стимуляции помогает остановить приступы, сократить их длительность и облегчить восстановление.

Операция стала этапом в развитии VNS-терапии, которая помогает снижать частоту и тяжесть эпилептических приступов.

>>Игра с природой – это игра с карточным шулером, который не только прячет козырные карты в рукавах, но ещё и меняет правила самой игры.

Ты выкладываешь фул-хаус из трёх тузов и двух королей, а природа у тебя на глазах вытаскивает из своего ботинка ещё один туз и заявляет, что с этой минуты вы играете не в покер, а в переводного дурака.