МикроРНК подавляют экспрессию генов за счет комплементарного связывания с мРНК-мишенями. Исследователи из США обнаружили, что белок ALAS1, основная функция которого заключается в биосинтезе гема, также контролирует общее число микроРНК в клетке и регулирует сборку белкового комплекса RISC. Авторы считают, что в перспективе этот эффект можно использовать для усиления действия терапии на основе РНК-интерференции.

В начале исследования авторы внесли мутации в два основных гена биосинтеза гема — ALAS1 и CPOX — в клетках HEK293T как по отдельности, так и одновременно. В клетках с нокаутом ALAS1 и с нокаутом обоих генов наблюдалось повышение общего числа транскриптов миРНК, в то время как в дефицитных только по CPOX клетках отличий не было, что говорит об избирательном эффекте ALAS1.

Также нокаут ALAS1 увеличивал уровень РНК-связывающего белка и ключевого элемента RISC-комплекса Argonaute 2 (Ago2).
С помощью метода сшивания и иммунопреципитации (CLIP), который используется для выявления сайтов связывания РНК и белков, ученые показали, что в клетках с нокаутом ALAS1 выявляется гораздо больше взаимодействий между Ago2 и различными миРНК. Это свидетельствует о том, что потеря ALAS1 способствует глобальному усилению подавления миРНК своих мишеней. Следовательно, ALAS1 не только является репрессором накопления миРНК, но и имеет цитоплазматическую роль, регулируя сборку и активность белковых комплексов Argonaute, хотя ранее он считался неактивным вне митохондрий.

Важно, что результаты исследования полезны с клинической точки зрения. Современные методы лечения острых печеночных порфирий — группы генетических заболеваний, обусловленных дефицитом специфических ферментов биосинтеза гема, направлены на подавление экспрессии печеночного ALAS1, и препарат на основе ингибирующей его малой интерферирующей РНК (siRNA) гивосиран уже одобрен FDA. Принимая во внимание результаты исследования, можно предположить, что истощение ALAS1 способно усилить подавление генов за счет активности миРНК.