Синтетические белки, построенные из D-аминокислот, — это иньересный и перспективный инструмент для исследований и терапии, так как они стабильнее L-аминокислотных белков и неиммуногенны. Ученые из Германии и США синтезировали D-монотела (миметики антител) и показали, что их можно специфично нацелить на онкогенную тирозинкиназу в клетках человека.

Монотела — разновидность синтетических связывающих белков. Это небольшие (около 90 аминокислотных остатков) белки, которые удобно получать химическим синтезом. 

Первым делом авторы работы получили D-вариант SH2-домена человеческой тирозинкиназы BCR::ABL1 — гибридного белка, отвечающего за онкогенную трансформацию клеток. С помощью фагового дисплея они отобрали L-монотела, специфичные к этому «зеркальному» домену.

Два наиболее оптимальных монотела ученые использовали для того, чтобы определить структурные основы распознавания D- и L-белковых структур. Они получили кристаллические структуры комплексов монотело-SH2. В обеих структурах D-аминокислотный SH2 домен формировал димеры через дисульфидный мостик. Ключевую роль со стороны монотела играла FG-петля, которая формировала β-складчатую структуру, взаимодействующая с β-структурами D-SH2. Связывание стабилизировалось ионными взаимодействиями между остатками глутамата и аргинина в составе белков.

Для каждого из двух монотел авторы оптимизировали путь синтеза его зеркального двойника. Полученные структуры — D-DAM21 и D-DAM27 — оказались способны связывать природный вариант SH2-домена тирозинкиназы (L-BCR::ABL1) c высокой селективностью. Механизм их взаимодействия подтвердили, анализируя кристаллические структуры комплексов. Затем связывание D-монотел с полноразмерной тирозинкиназой проверили в клеточных лизатах и на клетках.

Таким образом, исследователи продемонстрировали не только концептуальную перспективность, но и применимость синтетических «зеркальных» белков.