Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) препятствует проникновению в мозг из крови не только патогенов и токсинов, но и лекарств. Ученые из США получили конъюгаты малых молекул с антисмысловыми олигонуклеотидами (АСО), которые могут проникать через ГЭБ и доставлять АСО во все основные типы клеток мозга. Успешную доставку АСО для терапии рака и бокового амиотрофического склероза продемонстрировали на мышах и на изолированной ткани мозга человека.

В качестве основы для конъюгатов авторы изначально рассматривали несколько малых молекул: производные коричной кислоты, триптамина, MK-0752 и SR-57227. Коричная кислота способна пересекать ГЭБ, триптамин проникает в мозг с помощью ионов магния и АТФ, MK-0752 является ингибитором γ-секретазы, а SR-57227 проникает в мозг за счет связывания с 5-HT3 серотониновыми рецепторами. Для первых тестов ученые присоединили две или три копии малых молекул к флуорофору Cy5 через алкановый или этиленгликолевый спейсер.
Полученную панель конъюгатов малых молекул с Cy5 ввели внутривенно мышам. По сравнению со свободным флуорофором все конъюгаты лучше попадали в мозг. Так, уровни конъюгатов с тремя копиями производных коричной кислоты, триптамина и SR-57227 в мозге были в 62,5, 97 и 141,8 раз выше, чем уровень свободного Cy5. Но наилучший результат показал конъюгат с тремя копиями MK-0752: его в мозге было в 220,5 раз больше, чем свободного флуорофора. Этот конъюгат обозначили BCC10 и использовали в последующих экспериментах.

Далее исследователи получили конъюгаты с биомолекулами — олигонуклеотидами. При внутривенном введении препаратов мышам конъюгат BCC10-олигонуклеотид накапливался в мозге в 66 и 7,3 раз интенсивнее, чем свободный олигонуклеотид и его конъюгат с холестерином. После инъекции конъюгатов практически не изменялся цитокиновый профиль крови. Исследователи заключили, что конъюгаты, способные пересекать ГЭБ, имеют терапевтический потенциал.