Старение — это системный сбой в эпигенетической точности: прогрессирующая потеря точной экспрессии генов и клеточной идентичности, а не просто накопление повреждений, считает Вадим Гладышев из Гарварда.

Под этим понимается способность хроматиновых регуляторных систем сохранять точные паттерны экспрессии генов в течение жизни и в стрессовых ситуациях. В отличие от редких соматических мутаций, возрастной эпигенетический дрейф имеет структурированный, тканеспецифичный характер и включает как стохастическую, так и регулируемую компоненту.

Гладышев предлагает механизм старения, состоящий из четырёх взаимосвязанных процессов. Все они связаны через перекрёстные петли обратной связи, и изменение одного из них вызывает изменения в других.

Первый фактор – деградация ядерной архитектуры. В молодых клетках трёхмерная организация генома жёстко разделяет активные и репрессированные компартменты. Ядерная ламина прикрепляет ламин-ассоциированные домены с репрессированными генами к периферии, а TAD-домены изолируют энхансеры от «чужих» промоторов. С возрастом ЛАД постепенно исчезают, что ведёт к радиальному беспорядку и росту энтропии в ядре.

При старении энхансеры начинают взаимодействовать с генами, с которыми никогда не были эволюционно спарены, происходит множество других изменений. Эти изменения в архитектуре активируют NF‑κB-сигналинг и секреторный фенотип SASP, то есть сами становятся драйверами воспаления (сравните с комментарием про митохондриальную трансплантацию: «кто сказал, что стареет только митохондрия, а не вся клеточная система вокруг неё?» — то же самое относится к архитектуре: невозможно «починить» отдельные сегменты, не трогая остальные).

Изменения в архитектуре не фатальны сами по себе, если здоровая ткань обеспечивает нормальное микроокружение. То есть внеклеточная среда и межклеточная коммуникация способны компенсировать ядерные дефекты.

(Продолжение далее).