Одной из причин уклонения раковых клеток от иммунного ответа является белок IDO1 — опасный «двойной агент» в опухолях, который не только подавляет активность иммунных клеток, но и обладает самостоятельными проопухолевыми функциями. Его ключевая ферментативная функция — катаболизм незаменимой аминокислоты триптофана по кинурениновому пути. Это приводит к истощению триптофана в микроокружении опухоли, подавляя пролиферацию Т-клеток, а также к накоплению иммуносупрессивных метаболитов. Попытки победить рак с помощью ингибиторов IDO1 потерпели неудачу, возможно, именно потому, что те блокировали лишь ферментативную активность, оставляя в силе другие функции белка.

Другим решением этой проблемы является целенаправленная деградация белка с помощью молекул-посредников, таких как PROTAC, которые соединяют мишень с убиквитин-лигазой, отправляя её на уничтожение. Недостатком этого подхода является сложность доставки крупных молекул в клетки, что ограничивает их применение.

Группа немецких исследователей предложила иной, более элегантный путь, вдохновлённый той самой логикой клеточной эволюции.

Вместо создания искусственных «сшивателей» они использовали новый класс малых молекул — iDegs, которые действуют как «суперчарджеры» естественных процессов клетки. Учёные обнаружили, что в клетке уже существует система слабого контроля за IDO1 через E3-лигазу KLHDC3. Молекулы iDegs, связываясь с IDO1, кардинально меняют его конформацию, «обнажая» скрытый сигнал деградации и тем самым «суперзаряжая» нативную лигазу KLHDC3 для эффективного уничтожения мишени. Этот механизм представляет собой новый, третий путь в целевой деградации, принципиально отличающийся от PROTAC и ингибирования. Он перекликается с идеей о перенастройке эволюционно отточенных систем, но с обратной целью: если патогены используют убиквитиновую систему хозяина против него самого, то iDegs тонко перенастраивают эту же систему на защиту клетки.

Более того, iDegs наносят двойной удар: они вытесняют гем из активного центра IDO1, мгновенно блокируя его ферментативную активность, и одновременно запускают его полную деградацию. В экспериментах это привело не только к снижению уровня вредных метаболитов, но и к подавлению неферментативных функций белка, таких как миграция раковых клеток.