Распространённой причиной целого ряда наследственных заболеваний являются нонсенс-мутации, представляющие собой замену одного нуклеотида, в результате чего кодон, кодирующий аминокислоту, превращается в стоп-кодон, что приводит к синтезу усечённого неработоспособного белка..

Одной из самых частых является превращение кодона аргинина CGA в стоп-кодон UGA, лежащее в основе таких болезней, как муковисцидоз, мышечная дистрофия Дюшенна и ряд лизосомных болезней накопления.

Традиционные подходы, такие как фермент-заместительная терапия, не решают проблему, обеспечивая лишь временный симптоматический эффект.

Классическая генная терапия с использованием рекомбинантных адено-ассоциированных вирусных векторов (rAAV), имеет два существенных ограничения: во-первых, принцип «одна болезнь — одно лекарство» делает лечение тысяч редких заболеваний экономически нецелесообразным, а во-вторых, грузоподъёмность вируса (~4.7 тыс. пар оснований) физически не позволяет упаковать в него крупные гены, например, ген белка дистрофина.

Группа исследователей под руководством Дэна Вана предложила оригинальное решение: они предложили лечить не каждую болезнь по отдельности, а общий тип генетической ошибки. Их стратегия основана на доставке с помощью rAAV гена не для конкретного белка, а для супрессорной транспортной РНК (sup-tRNA). Эта инженерная тРНК узнаёт стоп-кодон UGA и вставляет на его место аминокислоту аргинин, заставляя рибосому игнорировать ложный сигнал остановки и достраивать полноразмерный белок. Таким образом, один универсальный препарат потенциально может лечить множество разных болезней, вызванных одной и той же заменой CGA на UGA в различных генах.

Что интересно, эффективность терапии сильно варьировалась в разных тканях, что не коррелировало напрямую с уровнем доставки вектора. Оказалось, что в мышцах наблюдалась более высокая эффективность аминоацилирования (зарядки аргинином) и накопления супрессорной тРНК, чем, например, в печени. Это открытие указывает на важность тканеспецифичных механизмов метаболизма тРНК для прогнозирования и оптимизации подобной терапии.

Существенной проблемой остаётся риск нецелевого сквозного считывания нормальных стоп-кодонов, что может приводить к синтезу белков с ненормальным С-концевым удлинением, способных нарушать клеточные функции. Впрочем, авторы исследования убеждены, что этот риск управляем благодаря комбинации нескольких факторов. Во-первых, нормальные стоп-кодоны находятся в оптимальном последовательностном контексте, обеспечивающем высокоэффективную терминацию, конкурентно выгодную по сравнению со супрессорной тРНК. Во-вторых, даже если сквозное считывание происходит, полученные удлинённые белки, как правило, быстро распознаются системами контроля качества протеома и деградируют. Экспериментальные данные, включая рибосомное профилирование и длительные исследования на животных, не выявили признаков токсичности или накопления дефектных белков.