Начало 1️⃣ 2️⃣ 3️⃣

Рой Вагелос просчитался в оценках — статины оказались малышками на десятки миллиардов и стали самой кассовой фармфраншизой всех времен.

Согласно годовому отчету Merck & Co., Inc., Мевакор преодолел порог продаж в $ 1 млрд в 1993 году. С 1994 года Merck предоставляла общие данные по Мевакору (ловастатин) и Зокору (симвастатин), в 2005 (последний год патентной защиты симвастатина) корпорация продала двух препаратов совокупно на $4,4 млрд. Всего за годы патентной защиты Merck заработала на ловастатине и симвастатине более $60 млрд.

Липитор (аторвастатин) за годы действия патентной защиты (1997—2011) принес Файзеру более $131 млрд, стал первым препаратом в истории, преодолевшим порог в $10 млрд ежегодных продаж (2004), и удерживал звание самого продаваемого препарата в мире с 2002 по 2011 год.

🔷Империя не наносит ответный удар

В начале 1980-х исследователи японской фармацевтической компании Eisai Co. (сегодня известна как создатель препаратов при деменции и болезни Альцгеймера Aricept и Leqembi, а также ряда онкопрепаратов) изучали полипренолы и долихолы, на тот момент практически не описанные в научной литературе. Они обнаружили и экспериментально подтвердили гиперлипидемический эффект новых молекул при их крайне низкой токсичности и отсутствии побочных эффектов.

В декабре 1983 года группа исследователей Eisai во главе с Исао Яматсу подаёт в японское патентное бюро заявку Remedy and preventive for hyperlipemia на применение долихола и долихилфосфата в том числе в лечении гиперлипидемии, атеросклероза, и улучшении липидного обмена.

В отличие от статинов, которые не показывали гиполипидемическую активность у крыс в ранних экспериментах, эффективность долихола в экспериментах Eisai была однозначной: у крыс со стрептозотоцин‑индуцированной гиперлипидемией внутримышечные инъекции 15 мг/кг/сут долихилфосфата в течение 42 дней снизили общий холестерин более, чем на 50% и триглицериды более, чем на 75%. Безопасность долихола и долихилфосфата была оценена как крайне высокая: при дозировке 1500 мг/кг (животные ежедневно получали около 200 г препарата) не наблюдалось ни смертей, ни побочных эффектов.

К осени 1986 Eisai получила национальные и международные патенты, необходимые для дальнейшей работы над гиполипидемическим препаратом на основе долихолов.
Однако ресурсы компании требовались в проекте донепезила (будущий Арисепт), работу над которым в Eisai начали одновременно с изучением долихолов, перспектива конкуренции со статинами, за которыми уже стояли фармгиганты, не внушала надежд, и, главное — у ученых отсутствовало теоретическое объяснение того, как именно долихолы снижают уровень холестерина.

Только в начале 90-х лаборатория Брауна и Голдстина (к этому времени уже Нобелевских лауреатов) впервые выделит из ядер клеточной линии HeLa ключевой транскрипционный фактор, управляющий генами на мевалонатном пути синтеза холестерина. В октябре 1993 выйдет первая публикация о Sterol regulatory element-binding protein 2.
Главный регулятор гомеостаза холестерина SREBP2 обеспечивает транскрипцию практически всех ключевых ферментов, участвующих в биосинтезе холестерина (ГМГ-КоА-синтаза, ГМГ-КоА-редуктаза, FarPP-синтаза, сквален-синтаза и, что немаловажно, рецептор ЛПНП).

В последующие годы будет изучена интерфероногенная активность полипренилфосфата, и станет известен сложный каскад реакций, через который полипренолы ингибируют синтез холестерина. Сигнал, генерируемый после взаимодействия полипренилфосфата с толл-подобными рецепторами TLR2/4, активирует NFκB (универсальный фактор транскрипции, контролирующий экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла) и инициирует синтез интерферонов IFN-I, которые после взаимодействия с рецептором IFN-γR1 запускают последовательную активацию внутриклеточной янускиназы JAK1, тирозинкиназы-2 и транскрипционных белков STAT1/2, затем активацию генов, стимулируемых IFN, и, наконец, подавление экспрессии транскрипционного фактора SREBP2.

Продолжение⬇️

Без статинов. Подписаться