Продолжающиеся смерти в результате лечения генной терапии показывают, что настало время новых подходов в отрасли. На днях Sarepta Therapeutics сообщила уже о второй за последние 4 месяца смерти после приема Elevidys, препарата против миодистрофии Дюшенна. Оба пациента умерли от печеночной недостаточности, вызванной реакцией на аденоассоциированный вектор (AAV), который доставляет нужный ген в клетку. Если первый из них, скончавшийся в марте, до этого перенес цитомегаловирусный гепатит, и компания не слишком беспокоилась о самостоятельном эффекте AAV, то у второго уже не было сопутствующих заболеваний.

В чем же проблема с AAV? Изначально он казался оптимальным вариантом вектора. Он не вызывал такой сильный иммунный ответ как аденовирусы, почти не встраивался в ДНК клетки-хозяина, как ретровирусы и лентивирусы, и обещал меньшую цитотоксичность, чем вирус герпеса. Даже такие затруднения как дорогое производство и низкая емкость вектора на этом фоне казались незначительными.

Но практика показала, что в больших дозах (которые нужны, например, потому что значительная часть векторов остаются “пустыми”) даже AAV вызывают иммунный ответ, приводящий к повреждению органов - печени, почек и легких. Ученые предполагали, что так происходит потому, что большинство людей в течение жизни сталкивались с аденоассоциированным вирусом и выработали против него иммунитет, но все оказалось не так просто. Иммунный ответ на AAV обычно возникает через неделю и более после введения генной терапии, когда успевают созреть новые клетки памяти и выработаться антитела, даже если у пациента до этого не было иммунитета к вирусу. Поэтому тесты до терапии малоэффективны - индивидуальная реакция организма на вектор непредсказуема.

Некоторые компании делают ставку на те органы, которые больше защищены от чрезмерной иммунной реакции - например, мозг и глаза. Но здесь на первый план выходят побочки самого экспрессируемого белка. В ноябре 2024 г. Neurogene объявила о смерти пациентки, которой ввели генную терапию против синдрома Ретта. Этот препарат доставляется непосредственно в спинномозговую жидкость в желудочках мозга: из-за защищенности мозга гематоэнцефалическим барьером вектор вызывает более мягкую иммунную реакцию. Но слишком большая концентрация белка токсична сама по себе, что спровоцировало дополнительное воспаление. В результате Neurogene решила тестировать дальше только дозу в 3 раза ниже.

Иногда проблемой становится даже желание производителя предотвратить возможные побочки. В мае 2025 пациент Rocket Pharmaceuticals умер еще до того, как ему ввели генную терапию. Rocket внесла в схему предварительного лечения новый препарат - ингибитор C3, который должен был снизить реакцию иммунной системы на вектор. Вскоре после его введения у пациента развились синдром капиллярной утечки и системная инфекция, от которой он скончался.

Все это требует множества улучшений генной терапии, прежде чем она сможет считаться надежным методом лечения. Пока она напоминает прогулку по минному полю: малое количество векторов неэффективно, но высокое может в любой момент привести к смерти из-за иммунного ответа или попыток снизить его иммунодепрессантами. В результате многие компании уже отказались от использования AAV и находятся в поисках более многообещающих вариантов - которые были бы эффективными даже в небольших концентрациях, не иммуногенными, не склонными накапливаться в тканях или изменять ДНК.