ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ. ПУТЬ НЕ УСЕЯН 🌹🌹🌹
Первым допущенным к применению персонализированным препаратом стал миласен, разработанный специально для 7-летней девочки Милы, страдавшей одной из форм болезни Баттена (НЦЛ7), и введенный ей в январе 2018 г. НЦЛ7 - орфанное нейродегенеративное заболевание, приводящее к потере моторных функций, слабоумию, эпилепсии и смерти. Оно вызвано мутацией в гене MFSD8 и носит рецессивный характер: заболевание проявляется только в том случае, если повреждены копии гена от обоих родителей. Узнав о болезни дочери в декабре 2016 г., ее мать организовала кампанию по сбору средств на генетические исследования в этой области, целью которой были $4 млн. Щедрое финансирование не осталось без внимания, и уже через месяц ей позвонил нейрогенетик из Бостонской детской больницы, который был готов взяться за случай Милы. После многочисленных (и дорогостоящих) тестов оказалось, что есть надежда: в одном из генов MFSD8 Милы была найдена лишняя последовательность нуклеотидов, от которой можно было попробовать избавиться на этапе транскрипции мРНК.
Разработчики миласена вдохновлялись принципом действия Спинразы (нусинерсена) против СМА, одобренной незадолго до этого. СМА вызвана дефектами гена SMN1, но у человека есть ген SMN2, кодирующий тот же белок, за исключением того, что он не полностью функционален: при трансляции мРНК из него вырезается один из важных участков (экзонов).

Напомним, любой ген представляет собой ряд экзонов, разделенных неинформативными последовательностями - интронами. При транскрипции мРНК интроны вырезаются, а экзоны сшиваются между собой в разных последовательностях, каждая из которых производит отдельный белок.
Нусинерсен представляет собой антисмысловой олигонуклеотид - последовательность нуклеотидов, которая влияет на процесс так, чтобы обычно вырезаемый экзон вошел в состав конечной мРНК, а значит начал бы продуцировать белок. В случае Милы участок гена нужно было удалить, но суть оставалась прежней: олигонуклеотид, позволяющий производить нормальный белок.

Работа над препаратом заняла год, а тестирование проводилось только на клеточных культурах и - в течение 1 месяца - на крысах. FDA выразила сомнения по поводу безопасности, но позволила ввести миласен ребенку. Результат обрадовал бы любую фармкомпанию: хотя в течение года было сделано 11 инъекций, клинически значимых побочек удалось избежать, а состояние девочки быстро улучшилось. Число судорожных припадков снизилось с 15-30 в день продолжительностью 1-2 минуты до 0-20 менее 1 минуты, Мила снова стала есть сама и даже смогла ходить. К сожалению, хэппи-энда в этой истории не было. После кратковременного улучшения ее состояние снова ухудшилось, и в возрасте 10 лет она скончалась.

Хотя олигонуклеотиды “подгоняются” под каждого пациента, на практике один раз отработанная технология может быть применена к любому заболеванию, при терапии которого можно задействовать альтернативный сплайсинг. Издержки минимальны: синтез олигонуклеотидов оптимизируется, никаких расходов на организацию массового производства и КИ не предусмотрено. Что здесь действительно персонализировано, так это рыночное предложение.

Генная терапия становится привилегией ВИП-персон, ради единственного препарата для которых исследовательские учреждения готовы работать день и ночь - и которые оплачивают все по индивидуальному тарифу. Бизнес-план в том, чтобы разыскивать богатых или достаточно пассионарных для фандрайзинга родителей, внушать им надежду на достижения науки, осваивать деньги и умывать руки, когда пациент все равно умирает.

Так, хотя неизвестно, сколько средств было передано исследовательской группе из фонда Mila’s Miracle, этой суммы оказалось достаточно не только для производства дорогих олигонуклеотидов, но и для того, чтобы в течение года содержать команду из более чем 70 человек. Несмотря на затраченные средства и усилия, состояние девочки улучшилось ненадолго, а летальный исход, если и удалось отсрочить, то минимально: средняя продолжительность жизни с НЦЛ7 составляет 11,5 лет, но Мила не дожила и до этого.