ГЕННАЯ ТЕРАПИЯ '23
Если в 2022 г. как из рога изобилия сыпались новости о “традиционной” генной терапии (например, одобрение FDA Зинтегло и Скайсоны от bluebird bio), то 2023 г. обещает стать годом ее новой разновидности - технологии CRISPR/Cas9.

Исследования в этой сфере на разных стадиях проводятся в отношении целого ряда заболеваний, от слепоты и устранения последствий инфаркта до удаления копий генома ВИЧ из ДНК человека (вирус использует этот механизм встраивания для того, чтобы обходить защиту и оставаться в организме пожизненно).

При обычном редактировании генома в клетку доставляется функциональная копия гена, которая интегрируется в ДНК и служит основой для производства нормального белка. Метод CRISPR/Cas9 основан на работе 2 компонентов: бактериального белка Cas9, который способен разрезать ДНК, и CRISPR - последовательности нуклеотидов, служащей своего рода картой: ДНК разрезается в тех участках, которые совпадают с CRISPR. CRISPR/Cas9 использует 2 метода изменения генома: в одном случае разрезанная ДНК восстанавливается с помощью случайных вставок, что приводит к потере функциональности гена (путь NHEJ), в другом для этого используются нужные копии гена, которые вводятся в клетку вместе с CRISPR и Cas9 (путь HDR).

В конце января 2023 г. в EMA и британский регулятор MHRA была подана первая заявка на регистрацию препарата на основе новой технологии (документы в FDA должны быть поданы к концу марта). Первопроходцем стал экзагамглоген аутотемсел (экза-цел) от Vertex Pharmaceuticals и CRISPR Therapeutics - препарат против серповидноклеточной анемии и бета-талассемии. Примечательно, что он стал прямым конкурентом сразу 2 разработок bluebird bio: Зинтегло и лово-цела, который также планируют зарегистрировать в США в марте 2023 г. В то время как более традиционные препараты bluebird доставляют модифицированные гены бета-глобина, экза-цел должен выключать ген BCL11A, подавляющий выработку т.н. фетального гемоглобина. Это, в свою очередь, приводит к уменьшению симптомов анемии. Объявленные результаты КИ впечатляют: 42 из 44 пациентов с бета-талассемией после введения экза-цела не требовалось переливания крови (период наблюдения 1,2-37,2 месяца). У оставшихся 2 требуемый объем переливаемой крови сократился на 75% и 89%. В случае пациентов с серповидноклеточной анемией, все 31 человек страдали повторяющимися вазоокклюзионными кризами (в среднем 3,9 в год), но после лечения на протяжении всего периода наблюдения (2-32,3 месяцев) ни у кого не было рецидива. Но вот что интересно: проведение КИ не соответствовало стандартам фазы III. Эффективность экза-цела должна была сравниваться с традиционной терапией - в первую очередь, с пересадкой костного мозга, но на практике исследование было открытым и неконтролируемым. Т.е., фактически, регуляторам предлагается одобрить препарат с ориентировочной стоимостью $3,5 млн, даже не зная, насколько он выигрывает у давно известных методов лечения.

Но главная проблема, как всегда, - безопасность. Хотя Vertex и CRISPR заявили, что она “в целом соответствовала” таковой аутологичной трансплантации стволовых клеток (2 пациента испытали серьезные побочки, включая ГЛГ, острый респираторный дистресс-синдром и синдром идиопатической пневмонии), это касается только краткосрочных последствий. Во всех случаях период наблюдения был слишком коротким, чтобы оценить вероятность возникновения типичных побочек генной терапии - в первую очередь, рака. CRISPR/Cas9 может приводить к нему сразу 2 путями:
▪️несмотря на большую точность, она может вызывать нецелевые разрывы ДНК и изменения в тех генах, которые не должны были быть затронуты,
▪️она часто запускает не редактирование ДНК, а апоптоз клеток - что приводит к естественному отбору в пользу раковых, у которых механизм апоптоза нарушен.
Как следствие, так же как в 1990-е гг. человечество преждевременно возликовало по поводу традиционной генной терапии (вскоре заброшенной на 20 лет из-за тяжелых последствий), безоговорочный оптимизм по поводу CRISPR/Cas9 может не соответствовать уровню развития технологии.