РЕВОЛЮЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ 2
Группа, ставшая прорывом в лечении заболеваний, связанных с чрезмерной активацией иммунного ответа – от аутоиммунных и онкологических заболеваний до – как мы видели в 2020 - ковида, - ингибиторы янус-киназ, которые врачи называют упрощенно «Янус-киназы».

Препараты блокируюТ сигнальный путь JAK-STAT - по нему клетка взаимодействует с внешней средой. Янус-киназы представляют собой внутриклеточные ферменты тирозинкиназы, имеющие 2 внешне схожих домена: один фосфорилирует (активирует) другие компоненты сигнального пути, а второй регулирует активность первого. Путь JAK-STAT задействуется, когда цитокины связываются с рецепторами на поверхности клетки: в ответ на это JAK-киназы фосфорилируют белки STAT, которые затем перемещаются в ядро клетки и запускают экспрессию определенных генов, необходимых в этот момент.

Янус-киназы делятся на 4 типа: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. Открыты еще в начале 1990-х и получили скромное название “просто еще одна киназа” (“just another kinase”, отсюда JAK), т.к. на первый взгляд ничем не выделялись среди ферментов, но описаны как “янус-киназы” в честь двуликого бога из-за своего строения. Ключевая роль янус-киназ в регуляции многих процессов, включая иммунный ответ, стала очевидной вскоре после их открытия: поскольку их роль связана в т.ч. с регуляцией выработки цитокинов, их подавление влечет за собой иммунодефицит, в то время как повышенная активность приводит к аутоиммунным заболеваниям и развитию опухолей за счет неограниченного роста клеток.

Эти особенности сделали путь JAK-STAT подходящей мишенью в терапии большого числа заболеваний. Первый препарат группы, руксолитиниб, вышел на рынок только в 2011 г. За ним последовали другие, включая тофацитиниб и барицитиниб (одобренный в т.ч. при COVID-19).

В чем прелесть янус-киназ по сравнению с другими иммуносупрессорами? Базовыми "инновационными" препаратами для лечений этой группы заболеваний были и пока остаются моноклональные антитела – то есть белки. Они отличаются быстрым эффектом даже при сильном воспалении, но сами провоцируют  выработку иммунного ответа - что при постоянном применении снижает их эффективность и даже, если случается анафилактическая реакция, делает их опасными для пациента. А Янус-киназы – это не белок, а небольшая молекула, не имеющая "иммунный потенциал".

Медицинское сообщество быстро оценило преимущества ингибиторов янус-киназ: в отличие от моноклональных антител, их было легко принимать, и они подходили для лечения пациентов, плохо отвечавших на терапию ингибиторами TNF. Многие врачи начали использовать их в качестве препаратов первой линии. Но проблемой JAK-ингибиторов 1 поколения стала их низкая селективность: янус-киназы схожи по строению не только между собой, но и с другими киназами (насчитывающими несколько сотен видов), и препарат неизбирательно блокирует многие из них. Это вызывает многочисленные побочные эффекты - FDA даже выпустила для тофацитиниба, барицитиниба и упадацитиниба предупреждение в “черной рамке” о том, что они увеличивают риск инфарктов, инсультов, тромбоза, а также онкологических заболеваний (хотя КИ показывают, что это увеличение небольшое).

Как следствие, в последние годы фармкомпании сосредоточились на разработке JAK-ингибиторов с большей селективностью. Так, Bristol Myers Squibb выпустила препарат 2-го поколения, деукравацитиниб, который в сентябре 2022 г. одобрен в США для лечения бляшечного псориаза и потенциально может использоваться против других аутоиммунных заболеваний. Разработчик утверждает, что он высокоселективно связывает TYK2, не влияя на остальные группы киназ. По результатам КИ ему удалось избежать черной рамки: хотя из-за снижения иммунитета у добровольцев развивались инфекции дыхательных путей (общая побочка для всей группы препаратов), число серьезных кардиоваскулярных осложнений и случаев рака  не выше, чем при плацебо.

Ожидается, что в будущем JAK-ингибиторы будут  мощнее (по данным BMS, деукравацитиниб сравнялся по эффективности с моноклональными антителами TNF-ингибиторами 1 поколения, но не превзошел 2-е), при меньших побочных эффектах.