РЕВОЛЮЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ 1. ГЛИФЛОЗИНЫ ПРОТИВ ДИАБЕТА
Посвятим эту неделю новым типам препаратов, входящих в терапевтическую моду на наших глазах. Начнем с глифлозинов, по мнению врачей, совершающих революцию в лечении диабета 2-го типа и сопутствующих ему сердечно-сосудистых и почечных осложнений.

Глифлозины представляют собой ингибиторы SGLT2 - белка, который экспрессируется в почках и захватывает и возвращает в кровоток молекулы глюкозы. Если его действие блокируется, глюкоза выводится из организма с мочой, что помогает регулировать ее концентрацию в крови, повышает чувствительность к инсулину, а также снижает вес и кровяное давление. (То есть потенциально магия глифлозинов не только на диабет распространяется, но и на ворох очень частых болезней и состояиний).

Первый предшественник современных глифлозинов, флоризин, был выделен из коры яблони еще в 1835 г. Изначально его пытались использовать в качестве жаропонижающего и терапии инфекционных заболеваний, в т.ч. малярии. В 1880-х выяснилось, что он способствует экскреции глюкозы с мочой, но вместо того, чтобы попробовать лечить ими диабет о группе забыли почти на 100 лет. 

В XX в. был уточнен механизм действия: флоризин ингибирует белки SGLT2 (который задерживает 90% глюкозы) и SGLT1 (задерживает оставшиеся 10%). Последнее обстоятельство, а также нестабильность флоризина в ЖКТ, сделали его неприменимым в клинических целях. Ингибирование SGLT1 приводит к симптомам глюкозно-галактозной мальабсорбции (сильной диарее, ацидозу, т.е. повышению кислотности крови, и истощению) и потенциально может влиять на работу сердца, т.к. SGLT1 экспрессируется в его мышечной ткани. Хотя в конце XX века был создан глифлозин T-1095, более стабильный ингибитор SGLT1 и SGLT2, он так и не вышел на рынок.

Был необходим селективный ингибитор SGLT2, и в начале 2000-х гг. сразу несколько компаний объявили о его разработке. Первым был одобрен в 2012 г. (ЕС) дапаглифлозин, на следующий год - канаглифлозин, а затем - и другие препараты группы. Их способность ингибировать SGLT1 была в десятки и сотни раз ниже, чем в отношении SGLT2, что делало их более безопасными.

Клинические результаты впечатляют. Сравнительные исследования канаглифлозина с ситаглиптином, другим противодиабетическим препаратом, стимулирующим выработку инсулина, показали, что канаглифлозин снизил уровень гликированного гемоглобина HbA1c на 1,03%, ситаглиптин - 0,66%, а число пациентов, достигших HbA1c <7%, в первой группе (48%) было выше, чем во второй (35%). В группе канаглифлозина вес в среднем снизился на 2,3 кг, в контрольной - вырос на 0,1 кг. Другое исследование показало, что у пациентов с диабетом 2 типа и альбуминурической стадией хронической болезни почек (ХБП) канаглифлозин, по сравнению с плацебо, на 30% снижает риск терминальной стадии ХБП, удвоения уровня креатинина либо смерти от почечной или сердечной недостаточности. Риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта и инсульта в группе глифлозинов был так же почти в два раза меньше, чем в контрольной.

В дополнение к клиническим преимуществам, глифлозины обладают сравнительно высоким профилем безопасности, отсутствие побочек отличает только "фуфломицины". Основные проблемы ингибиторов SGLT2 - продолжение их достоинств: т.к. они выводят глюкозу с мочой, она становится идеальной питательной средой для размножения микроорганизмов в почках и мочевом пузыре. Как следствие, основной побочный эффект глифлозинов - инфекции мочевыводящих путей, которые впрочем лечатся обычными антибиотиками. Кроме того, при выведении глюкозы организм старается восстановить энергетический баланс, для чего печень начинает активнее вырабатывать кетоновые тела, служащие источником энергии. Это повышает вероятность развития ацидоза. Тем не менее, на фоне их преимуществ в лечении диабета 2 типа - более успешного контроля уровня глюкозы, а также снижения риска сопутствующих заболеваний, - это малая плата за терапевтический эффект.