COVID ОДОЛЕЛ МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА
В период пандемии мы много писали о противовирусных моноклональных антителах, каждое из которых объявлялось более действенным, чем предыдущие, и получало свою долю правительственных контрактов. Только в США за это время было введено 3,5 млн доз. Но все они один за другим сходили с дистанции: через несколько месяцев данные обнаруживали неэффективность очередного антитела, и FDA отзывала временную авторизацию. 30 ноября это произошло с бебтеловимабом от Eli Lilly, последним моноклональным антителом против COVID-19, после чего рынок опустел.

Бебтеловимаб был одобрен в феврале 2022 г. на основании даже не предварительных результатов фазы III, а фазы I/II. Хотя его КИ проводились в 2020-2021 гг., одобрение в тот период должно было означать, что также он прошел испытания против омикрона. Но на пациентах они так и не состоялись: вердикт FDA опирался только на неклинические данные (судя по всему, in vitro), которые редко подтверждаются впоследствии. Уже на том этапе результат был предсказуемым, но только не для правительства США, закупившего 600 тыс. доз в марте и еще 150 тыс. в июне. Оправдание неудачи бебтеловимаба, как и всех предыдущих, было стандартным: вирус мутирует, поэтому препараты перестают действовать.
Но мы помним, как разработчики заявляли еще в 2020 г., что их антитела нацеливаются на высококонсервативные участки и действуют одинаково эффективно против всех существующих и потенциальных штаммов COVID-19. Например, это касалось сотровимаба, якобы работающего против всех сарбековирусов, но впоследствии, как и остальные, не справившегося даже с омикроном.

В чем реальные причины неэффективности моноклональных антител?

1️⃣ их низкая концентрация и медленное проникновение в ткани. Еще до пандемии это было основным препятствием в лечении “-мабами” других инфекций, особенно ассоциированных с респираторными путями. Так, доклинические испытания меполизумаба показали, что в жидкости из легких приматов его концентрация была в 500-1000 раз ниже, чем в плазме крови.
В отличие от антител, вирус проникает во многие органы и распространяется очень быстро, благодаря чему большинство вирусных частиц не имеют шансов встретиться с антителами.

2️⃣‼️даже в тех тканях, где антитела находятся в большой концентрации, они только способствуют эволюционному отбору по способности ускользать.
Если у вирусной частицы есть мутация (а при миллиардах вирусных частиц каждого поколения в активной фазе инфекции эта вероятность стремится к 100%), не позволяющая антителу связаться с ней, то именно она продолжит размножаться и воспроизводить новые поколения, что вызовет в популяции вируса сдвиг в сторону носителей этой мутации. Как следствие, “высококонсервативные” эпитопы в присутствии моноклональных антител быстро перестают быть таковыми.

И еще момент. Повторяющийся цикл “одобрение - отзыв через несколько месяцев” выгоден производителям, делающим ставку на дорогостоящие “инновации”, которые хорошо продаются первое время. Затем, после того как несостоятельность препаратов становится очевидной, они уходят с рынка, освобождая место новым и “более продвинутым” антителам, в т.ч. от тех же разработчиков и за такие же большие деньги.

Несмотря на конец одержимости COVID-19, приз в этой гонке слишком заманчив, чтобы от него отказаться. Лаборатории продолжают поиски новых антител, которые, если и не пригодятся против COVID-19, то станут основой для борьбы с другими инфекциями. Несколько организаций, включая канадскую Immune Biosolutions и Aridis из США, ведут разработки антител в форме аэрозоля, облегчающего им доступ в легкие. Но более ранние исследования в этой области, например, КИ лебрикизумаба и тралокинумаба против астмы, не демонстрировали особых улучшений, и результат в отношении COVID-19 вряд ли будет убедительнее. Другие лаборатории продолжают искать все более консервативные эпитопы - но и этот поиск нацелен скорее на новые маркетинговые обещания, чем научные прорывы.