ЦЕНА ОШИБКИ
Фармкомпании и регуляторы любят говорить, что нынешняя система регистрации препаратов – очень сложная и дорогая – фактически гарантирует что "зарегистрированный по показаниям" препарат будет а) эффективен и б) безопасен. Однако практика показывает, что все существенно сложнее и зарегистрированные после многих КИ дорогие препараты оказываются не просто неэффективными, но еще и опасными.

Иллюстрацией этому стала ситуация с очередной "онкопанацеей" - группой остромодных и дорогостоящих препаратов-ингибиторов PARP.  Их действие основано на подавлении активности фермента PARP-1, который участвует в репарации (восстановлении) ДНК в клетке, исправляя одноцепочечные повреждения. Схожую функцию выполняют белки BRCA1 и BRCA2, которые задействованы в репарации ДНК в случае разрыва обеих цепей. При мутации, делающей один из них нефункциональным, значимость PARP-1 возрастает, т.к. клетка начинает полагаться только на одноцепочечные восстановления. Действие ингибиторов PARP направлено на подавление функции PARP-1 в раковых клетках с мутацией BRCA1/2: одновременное отключение обоих механизмов приводит к накоплению разрывов ДНК и гибели раковой клетки.

Первый из ингибиторов PARP, олопариб от AstraZeneca и Merck, был одобрен FDA еще в 2014 г. на основании ранних, но обнадеживающих результатов КИ на пациентках с раком яичников, имеющих мутации BRCA1/2. В 2018 были опубликованы данные фазы III: по оценкам авторов, уровень выживаемости без прогрессирования составил 60% у принимавших олопариб против 27% в группе плацебо (медианный период отслеживания 41 месяц). Хотя уже тогда он вызывал вопросы в отношении безопасности (серьезные побочки у 21% пациенток и скромная приписка “никакие побочные эффекты в период испытаний или в течение 30 дней после прекращения приема препарата не привели к смерти”), результаты произвели фурор.

Также опубликована информация о другом препарате группы - нирапарибе от Tesaro, зарегистрированном в 2017. Его разработчики с самого начала планировали не ограничиваться узкой группой больных с мутациями BRCA1/2, вместо этого охватив всех страдающих раком яичников, молочной железы, а затем и другими видами опухолей вплоть до рака простаты - что имело сомнительные научные обоснования, но обещало перспективы на рынке.

Первые КИ показали, что медианная выживаемость без прогрессирования у пациенток с мутациями BRCA1/2 составила 21 мес., тогда как в группе плацебо - 5,5 мес, а для групп без мутаций - 9,3 мес. в экспериментальной против 3,9 мес. в контрольной. Вскоре после этого Tesaro вместе с разработками была приобретена за $5,1 млрд GSK, продолжившей исследования. В конце 2019 г. они опубликовали статью, в которой сообщалось, что средняя выживаемость без прогрессирования составила 13,8 мес. против 8,2 в группе плацебо, при этом смертей от побочек зафиксировано не было. В 2020 г. FDA выдала разрешение на использование нирапариба при раке яичников вне зависимости от наличия мутаций BRCA1/2.

Но в марте 2021 представлены данные о медианной выживаемости пациенток без мутаций BRCA: 31,1 мес. среди получавших нирапариб против 36,5 - плацебо, что означало рост смертности на 10%. Разрешение на использование у пациенток без мутаций не было отозвано, и в следующий раз интерес к этому вопросу возник только в июне 2022, когда проблемы начались у препарата-соперника - рукапариба от Clovis.

Хотя его КИ охватывали только добровольцев с мутациям, они показали, что после 2+ предварительных линий химиотерапии, рукапариб увеличивает риск смерти на 31,3% по сравнению с химиотерапией другими препаратам. В августе по той же причине от разрешения на использование отказались разработчики олапариба – преимущество других видов химиотерапии в выживаемости составило 35%.

К этому времени стало уже очевидно, что проблема касается не конкретного препарата, а всей группы, обладающей сильной цитотоксичностью и отложенными побочками. Пока что их использование сократили до тех случаев, где повышенная смертность не выявлялась (наличие мутаций, применение после первых линий химиотерапии).