Патогенные варианты в генах, связанных с тяжелыми детскими аутосомно-доминантными заболеваниями, должны быть крайне редкими в популяции. Это важный принцип применения популяционных критериев. Однако есть много условий и разных “но”, про которые надо помнить интерпретатору NGS. Про некоторые мы уже писали в этом посте. Но сегодня добавим в этот бесконечный список еще один пункт.
В течение жизни в клетках крови, как и любых других клетках, накапливаются соматические мутации. Некоторые из них дают гемопоэтическим стволовым клеткам преимущество и позволяют очень активно делиться, образуя клон. Чаще всего это мутации в генах DNMT3A, TET2, ASXL1, JAK2 и др. Изначально это явление рассматривалось как причина лейкозов, но позже оказалось, что такие мутации встречаются и у здоровых людей. При этом наличие среди клеток крови такого клона связано с возрастом и старением: среди лиц 70 и более лет мутации обнаруживаются у 10-20%. Данное парафизиологическое состояние было названо клональный гемопоэз с неопределенным потенциалом (Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential, CHIP). Такое состоянии не является болезнью, но увеличивает риск развития гематологических злокачественных новообразований, сердечно-сосудистых заболеваний.
Клональная экспансия, обусловленная соматическими мутациями, может быть характеристикой старения не только в крови, но и в других тканях (например, это показано для кожи и пищевода). Однако для интерпретации большее значение имеет CHIP, так как основной биоматериал, который используют для анализа NGS, — это венозная кровь.
Важно помнить, что соматические клональные мутации могут попасть в популяционные базы данных и "завысить" частоту некоторых каузативных вариантов. Ведь эти же мутации могут быть связаны с тяжелыми редким заболеваниям, если являются герминальными, т.е. возникли на самых ранних этапах деления зиготы или присутствовали в половой клетке одного из родителей. Например, герминальные варианты в гене ASXL1 связаны с синдромом Боринга-Опитца (OMIM: 612990). Частота известного патогенного варианта NP_056153.2:p.Arg404Ter (20-32433408-C-T), который многократно описан у пациентов с синдромом Боринга-Опитца, составляет 0,0024% (39 носителей в гетерозиготном состоянии). Это довольно много для такого тяжелого заболевания. Но его частота объясняется тем, что ген ASXL1 также связан с феноменом CHIP и с высокой вероятностью эти носители на самом деле имели соматические варианты.
Различить носителя герминальной и соматической мутации в популяционных базах данных нелегко и не всегда возможно. В gnomAD можно посмотреть на аллельный баланс варианта или на распределение возраста носителей, но это все равно косвенные признаки. А если перейти на страницу гена в gnomAD, то можно как раз увидеть предупреждение о CHIP. Вот например для ASXL1 и DNMT3A.
Хорошо, когда генетический вариант уже изучен, но вот с впервые обнаруженными вариантами могут возникнуть проблемы. Главное помнить про феномен CHIP и не исключать вариант в таких генах только по высокой популяционной частоте.
#медген_ученый_вариант
#молбиол_ученый_вариант | @variant_scientist