Коллеги, привет!
А что, если я скажу, что почти всё, на чём строилась идеология персональных противоопухолевых вакцин последние 10 лет, оказалось лишь верхушкой айсберга? И что главные мишени для иммунной системы всё это время прятались, в той части генома, которую раньше считали «мусорной»?
/или как сейчас говорят темнойЧестно говоря, давно чувствовалось, что в догме «высокая мутационная нагрузка = много неоантигенов = хороший ответ на терапию» что-то не сходится. Мы все видели в клинике пациентов с низкой TMB, которые отвечали на ингибиторы контрольных точек, и, наоборот, пациентов с горячими опухолями, которые оставались резистентными.
И вот, практически одновременно, в мае выходят две статьи в
Science и
Nature Cancer, которые, по сути, эту догму переворачивают с ног на голову. Одна работа сфокусирована на иммунологически холодной карциноме поджелудочной железы, другая на чемпионах по мутациям: меланоме и НМРЛ.
🔬Давайте по порядку. В исследовании Nature Cancer (меланома и НМРЛ) авторы провели глубокий протеогеномный анализ и выяснили, я бы сказал, довольно интересное: лишь 1% (!) реально презентируемых на поверхности опухолевых антигенов происходил из мутировавших последовательностей. Остальные 99% это немутированные белки, которые появляются из-за ошибок в работе генома опухолевой клетки.
Команда из Science подтвердила это на карциноме поджелудочной железы, идентифицировав более тысячи ранее неизвестных «криптидных/cryptic » пептидов, которые происходят из неканонических участков генома (интронов, UTR и т.д.).
🔬Ключевые выводы из этих работ:
Новый класс антигенов: Основной пул мишеней — это так называемые aeTSAs (aberrantly expressed tumor-specific antigens). Они не несут мутаций, но экспрессируются исключительно в опухоли из-за эпигенетических сбоев.
Они общие для многих: В отличие от уникальных неоантигенов, эти криптидные пептиды являются общими для многих пациентов. Это открывает дорогу к созданию универсальных, (off-the-shelf вакцин.
В работе Science Т-клетки, нацеленные на эти новые антигены, эффективно уничтожали пациент-специфичные органоиды карциномы поджелудочной железы in vivo.
Справедливый вопрос: почему мы не видели этого раньше?
И на это есть ответ. Мутировавшие пептиды плохие кандидаты для презентации на MHC, потому что РНК большинства мутаций экспрессируется очень слабо. Они расположены вне геномных (MAP hotspots), откуда клетка эффективно нарезает пептиды для иммунной системы.
Я бы сказал, что гонка за универсальными вакцинами официально началась. Некоторые компании уже
давно работают в этом направлении, например,
UbiVac, которые, по сути, предвосхитили эти открытия и уже много лет работают с вакциной
DPV-001, нацеленной как раз на эту темную материю.
Их впечатляющие данные в недавнем КИ при рецидивирующем/метастатическом раке головы и шеи комбинация DPV-001 с анти-PD-1 утроила частоту объективного ответа, полного ответа и выживаемость без прогрессирования.
А знаете, что самое интересное во всей этой истории с точки зрения патолога? Мы так глубоко копаем в геномную темную материю, а в конечном счете возвращаемся к простой и элегантной истине. Не так уж важно, на какой именно антиген классический мутировавший или новомодный криптидный пришел Т-лимфоцит в опухоль. Важно, что он пришел.
Поэтому
оценка TILs на старом добром гематоксилин-эозине или
красивая карта Т-клеток, полученная с помощью any омики, были и остаются мощнейшими биомаркерами ответа на терапию. Новые публикации просто блестяще объясняет нам как это происходит, но не отменяют важности того, что мы видим в микроскоп
(монитор).
