Структурный анализ и белковая инженерия

Не биология, но тоже интересно: ученые из University of California Davis смогли застабилизировать оксониевый катион - хитрую электрофильную химическую группу, которая обычно очень быстро реагирует с водой или спиртами, но в новой молекуле остается стабильной несмотря на три гидроксила.

Ссылка на статью: https://doi.org/10.1002/anie.2727232

Пятничный пост: высокие стандарты качества научных публикаций от Scientific Reports (или, как некоторые называют журнал, Nature Scientific Reports)

https://doi.org/10.1038/s41598-025-10168-x

(то, что "статья" висит в таком виде уже год, и процитирована 9 раз 🙈, тоже о чем-то говорит)

Обзор положения дел в области белковой инженерии от Дэвида Бейкера и коллег в Nature - сложно придумать более авторитетный и актуальный источник!

De novo protein design is now moving so fast that researchers outside the field—and even some practitioners—do not have a good understanding of what problems are solved and what are not, and the problems in medicine and technology for which protein design is now, or will likely soon be, one of the best approaches

или, на русском,

Дизайн белков de novo сейчас развивается настолько быстро, что исследователи за пределами этой области — и даже некоторые внутри нее — не имеют четкого понимания того, какие задачи уже решены, а какие еще нет, и для каких задач в медицине и биотехнологиях разработка белков в настоящее время является или, вероятно, в скором времени станет одним из лучших подходов

Прикоснуться к пониманию можно благодаря этому обзору)

Ссылка: https://doi.org/10.1038/s41586-026-10328-7

Также https://www.bakerlab.org/publications/ - спасибо А.И.

Коллеги по МФТИ этим летом проводят для студентов замечательную школу по нанотехнологиям, персонализированной медицине и системам адресной доставки лекарств - если хотите узнать больше, а также познакомиться с Физтехом, то обязательно регистрируйтесь! Участие бесплатное, есть конкурсный отбор.

https://t.me/NanoLife_plus/228

Симпатичная анимация DISCO

3) EnzyGen2 "стабильно превосходит SOTA бейзлайны, включая Inpainting, RFdiffusion/ProteinMPNN, RFdiffusion2/LigandMPNN и RFdiffusion3/LigandMPNN, по скорам предсказания взаимодействия фермента и субстрата, метрикам AlphaFold2 и генерирует сиквенсы в 400 раз быстрее, чем предыдущие методы" и позволил авторам сделать де ново хлорамфеникол-ацетилтрансферазу, аминогликозид-аденилилтрансферазу и тиопурин-S-метилтрансферазу. https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.03.02.709205v2

4) DISCO ко-дизайнит белки с лигандами, "создавая совершенно новые ферменты для химических реакций, не имеющих прецедентов в биологии", в том числе "циклопропанирования алкенов, спироциклопропанирования, B–H и C(sp3)–H insertions", с беспецедентной активностью. https://arxiv.org/pdf/2604.05181

Тяжело поспевать за развитием методов предсказания структуры и инженерии белков, если помимо этого есть еще какая-то работа :)

За последние несколько недель вышло несколько новых и очень значимых моделей:

1) Proteina-Complexa для дизайна белков-байндеров, от разношерстной, но ассоциированной с NVIDIA команды. Проверено больше миллиона вариантов, на 127 мишенях, и для 86 найдены успешные. https://research.nvidia.com/labs/genair/proteina-complexa/

2) Protenix-v2 на 13% лучше предсказывает антитела, и находит хорошие предсказания за 200х меньше сидов, чем v1 (который был совсем недавно), а также, внезапно, генерирует байндеры с процентом успеха 16-88% для 100% мишеней, включая GPCR. https://github.com/bytedance/Protenix/blob/main/docs/PX2.pdf

Анимированная визуализация моделей из предыдущей работы

GPCR - одни из самых важных (более 800 в человеческом геноме) и одновременно самых сложных рецепторов для изучения. Многие из них - мишени для лекарств, и поэтому структурные биологи стремятся получить как можно более точные модели.

В новом препринте описывается применение CRISPR для внесения генов, кодирующих меченые рецепторы глутамата GluR, в клетки мозга, для последующей очистки сигнальных комплексов практически из природного источника. Благодаря такому подходу, удалось получить модели нескольких видов комплексов в разной степени активации, которые отличались от моделей, полученных с помощью рекомбинантных белков.

Ссылка на источник: https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.04.01.715822v1

Интересная работа про применение ЯМР для высокопоточного скрининга искусственных белков.

Один исследователь может произвести и проанализировать сотни изотопно меченых белков в неделю, при этом стоимость изучения одного образца в значительной степени будет определяться ценой синтеза ДНК.

Для оценки эффективности этого подхода мы экспериментально охарактеризовали 384 белка, разработанных de novo и охватывающих различные области структурного пространства.

Высококачественные 2D спектры ЯМР были получены для 239 образцов (62% от общего числа разработанных белков).

Отдельно хочется отметить наглядные диаграммы (в правой нижней части иллюстрации), показывающие распределение элементов вторичной структуры в сконструированных белках.

Все кажется уже выучили, что спайк-белок SARS-CoV-2 при инфицировании клетки связывается с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (ACE2).

Однако, это не единственный рецептор коронавируса.

Во-первых, он также может связываться с многострадальным TMEM106B из предыдущего поста, а во-вторых - как показывают авторы из Утрехтского университета в своем препринте - с белком клеточной адгезии контактином 1 (CNTN1)

Структурный препринт с 27 аффилиациями наглядно увязывает изменения на молекулярном уровне с развитием заболевания.

Replogle, Marks, Fernandez и коллеги показывают, что фрагмент белка TMEM106B после расщепления белка лизосомой может образовывать фибриллы прямо внутри этой органеллы, что в конечном счете приводит к нарушению целостности мембраны и нейродегенерации.

На иллюстрации - схема механизма образования фибрилл и Cryo-ET изображение лизосомы из лобной доли коры головного мозга пациента (усопшего) с frontotemporal lobar degeneration (FTLD).

Ссылка на препринт: https://doi.org/10.64898/2026.03.26.714634

Современные анимации движения белковых молекул, без которых сегодня трудно представить научно-популярные ролики о молекулярной биологии, требуют огромных вычислительных мощностей и глубокого понимания молекулярной динамики. Пятьдесят лет назад всё было иначе: громоздкие ЭВМ; программы, вводимые вручную; часы и дни ожидания — ради “оживления” простой молекулярной цепочки.

Молекулярная динамика — область на стыке биологии, физики и математики. Этим материалом мы возрождаем спецпроект об этой важной биофизической отрасли: и если о самом методе и его родоначальниках мы рассказали почти 20 лет назад, то сегодня пришло время отдать дань уважения людям, двигавшим принцип МД в советской науке.

В 1970-е годы, когда на Западе только начинали рассчитывать траектории атомов, в СССР уже моделировали полимеры. Одна из заметных вех — как учёные Гривцов, Балабаев и Шноль провели первое в мире численное моделирование полимера.

На таймлайне — ключевые майлстоуны этой истории:
— Метрополис, Олдер, Рахман;
— Гривцов, Балабаев, Шноль;
— кафедра биофизики МГУ и НИВЦ АН СССР;
— Ферми, Паста, Улам и Цингу.

Эти исследователи первыми научили машины видеть движение молекул. Подробнее — в новой статье спецпроекта “Молекулярная динамика”.

Красивая иллюстрация из обзора в Acta Crystallographica F про то, как успешно закристаллизовать свой белок:

https://doi.org/10.1107/S2053230X25004650

Структурная биология бывает и такой: внешний вид эукариот-кокколитофоров Braarudosphaera bigelowii, полученный с помощью сканирующего электронного микроскопа.

Конечно было бы любопытно узнать молекулярно-клеточные механизмы, ответственные за образование такой поверхности.

Ссылка на статью: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0081749

UPD: читайте также про родственную водоросль Emiliania huxleyi на сайте Биомолекулы: https://biomolecula.ru/articles/ulybka-bez-kota-ili-kak-kokkolitoforidy-spasaiutsia-ot-virusov

Работы по инженерии мембранных белков - довольно редкая история - и потому что их сложно изучать, и потому что применения часто довольно необычные.

В Nature вышла очень интересная статья, где авторы исследовали одно из важнейших семейств человеческих рецепторов, GPCR, на примере рецептора дофамина D1. С помощью Альфафолда они нашли положения, в которых отдельные спирали могли бы взаимодействовать с D1, итеративно подобрали последовательности, которые бы обеспечили связывание, и посмотрели влияние на передачу сигнала.

Оказалось, что полученные таким образом искусственные белки, почти пептиды, могут аллостерически модулировать активность рецептора, и даже спасать функциональность неактивных мутантов, а структуры, полученные с помощью криоэлектронной микроскопии, подтвердили, что взаимодействие происходит так, как и планировалось.

Разработчики крупнозернистого силового поля Martini представили утилиту Bentopy, которая позволяет собирать модели больших систем, вплоть до органелл или целых клеток - на иллюстрации процесс подготовки и рендер "минимальной" бактерии JCVI-Syn3A.

Такие модели полезны тем, что напоминают нам, как сложно устроены реальные живые объекты, и что в каждый момент, в каждую наносекунду помимо взаимодействия молекулы А и молекулы В происходят еще тысячи разных взаимодействий, все из которых должны быть так или иначе оптимизированы, чтобы клетка могла существовать, и когда мы создаем что-то искусственное - будь то малая молекула или белок, так или иначе нам тоже придется это учитывать.