Когда разнообразие мышиных линий помогает устанавливать связи между генами и их функций, или Генетическое картирование установило, что Homer1 влияет на развитие внимания

Наверно, многие из вас знали или видели, что мыши разных линий внутри одного вида могут отличаться между собой. Часто это знание заканчивается тем, что мыши имеют разный цвет. Однако исследователи, работающие с разными линиями мышей, на практике знают, что эти отличия часто гораздо глубже. Например, самцы линии C57Bl/6 - довольно агрессивные товарищи, и после перевозки половозрелых мышей нередки случаи, когда в клетках часть мышей может подраться, в результате чего исследователи могут просто недосчитаться каких-то особей. Или, например, самки мышей линии C6 достаточно заботливые мамочки, и рожают обычно больше мышат, чем те же C57... Правда, в тестах на обучение с ними бывают проблемы, ну так что же теперь... А вот авторы работы в Nature Neuroscience решили использовать отличия линий между друг другом не как проблему, а как источник новых знаний.
В частности, они решили узнать, есть ли какие-то генетические факторы, которые вовлечены в регуляцию такого процесса, как внимание. Они взяли мышей 8 разных линий и начали проводить тестирование на такой параметр, как преимпульсное ингибирование (ПИИ) реакции вздрагивания. При этом авторы сравнивали реакцию животного на сильный звук (сильное вздрагивание) и на тот же сильный звук, которому предшествовал слабый звук. Не самый очевидный вариант теста, но он быстрый, и существуют данные о связи результатов такого преимпульсного ингибирования и внимания. Всего было протестировано 200 мышей, правда, часть из них была исключена из исследования по разным причинам (в том числе по причинам нарушения слуха).
Далее 176 мышей генотипировали и обнаружили, что наибольшую связь между вариабельностью в ПИИ и генетическими локусами имеет участок на 13 хромосоме.
Далее авторы выбрали линии с определенным гаплотипом, которые имели либо высокий уровень ПИИ (гаплотип B6), либо низкий (гаплотип WSB) и протестировали мышей этих линий в более подходящих тестах на внимание, и эти линии показали статистически значимые различия в этих тестах, при этом мыши с низким ПИИ демонстрировали лучшие показатели в тестах на внимание.
Чтобы выяснить, какие кандидатные гены на участке 13 хромосомы могут быть вовлечены в регуляцию внимания, авторы провели РНК-секвенирование префронтальной коры у разных линий (данная область по некоторым данным участвует в регуляции внимания). Было обнаружено, что у мышей с более высокими показателями внимания снижен уровень мРНК гена Homer1, и в частности его сплайс-вариантов Homer1a и Ania3.
Чтобы проверить роль варианта Homer1a в регуляции внимания, авторы либо снизили, либо повысили его экспрессию у взрослых мышей и ... ничего не изменилось. Однако авторы, по-видимому, не отчаялись, и решили проверить эффект снижения экспрессии гена на молодых мышах. Они ввели вирусы для подавления экспрессии Homer1a и Ania3 в мозг мышам линии B6 вскоре после рождения и тогда увидели различия в поведении взрослых мышей, в частности, сниженный уровень ПИИ, а также улучшение показателей в некоторых тестах на внимание.
Далее уже пошли более сложные эксперименты с секвенированием одиночных клеток коры и исследованием баланса возбуждения/торможения в коре мозга, которые привели к данным о том, что Homer1a и Aria3 участвуют в регуляции торможения в мозге, судя по всему, за счет увеличения количества тормозных ГАМК-рецепторов в ходе развития (хотя механизм такого эффекта пока неизвестен) и других механизмов.
Что мне понравилось в этой статье? Как я уже сказала, то, что биоразнообразие использовали не как досадную помеху, а как источник нового знания. Как говорилось в "Кавказской пленнице", "Тот, кто нам мешает, тот нам и поможет".