Компактный промотор GAD67 позволяет нацеливать генную терапию в тормозные нейроны

Разработка новых инструментов для генной терапии эпилепсии находится в самом разгаре.
Напомню, что одной из причин эпилепсии считают нарушение баланса возбуждения/торможения. Авторы предлагают усилить торможение за счёт повышения уровня тормозного нейромедиатора ГАМК в тормозных интернейронах. Достичь этого попытались с помощью оверэкспрессии гена глутаматдекарбоксилазы 1 (он же GAD65) с селективным укороченным промотором тормозных нейронов cmGAD67.
Эпилепсию у мышей индуцировали с помощью внутрибрюшинных инъекций пентилентетразола (PTZ, антагонист ГАМКа рецепторов). Такие последовательные инъекции приводили к судорогам у животных. Через три недели постоянных инъекций PTZ мышам внутривенно вводили AAV-GAD65 (использовали PHP.eB серотип, который способен преодолевать гематоэнцефалический барьер). Инъекция вируса привела к недостоверному снижению количества судорог (p=0.08). Наблюдалось достоверное улучшение кортикальной функции (что бы это ни значило) по сравнению с контрольным вирусом.
Кроме того, введение вируса приводило к повышенной выживаемости мышей при повышенном количестве вводимого PTZ (однако, стоит отметить, что в данном случае AAV-GAD65 вводили ДО инъекции PTZ). В этом же более искусственном дизайне вирус AAV-GAD65 снижал прогрессирование эпилепсии по сравнению с контролем.

Авторы сами отмечают ограничение своей работы. Он касается в первую очередь того, что наибольший эффект наблюдается не в хронической, а в острой стадии эпилепсии.

Из общих соображений можно ещё предположить, что ограниченный эффект такой терапии может быть связан с тем, что при эпилепсии погибают в первую очередь интернейроны, а если их нет, то и конструкция не будет работать. Но, видимо, какое-то количество тормозных интернейронов всё-таки остаётся.

Ещё из общих соображений этот подход может осложняться тем, что в некоторых условиях ГАМК становится возбуждающей, причём эти условия иногда создаются и во время эпилепсии.

В любом случае, разработка разных подходов к терапии такого тяжелого заболевания даёт надежду на то, что у людей появляется больше шансов справиться с этим недугом.