На днях в журнале Genome Medicine вышла наша статья о детекции хромосомных перестроек с помощью метода Hi-C. Хочу немного рассказать об этой работе.

Хромосомные перестройки — это особый тип мутаций, связанный с перемещением крупных фрагментов ДНК. Обычно, когда мы говорим слово «мутация», представляется изменение какой-то отдельной буквы в ДНК. Однако хромосомные перестройки встречаются не менее часто и могут быть причиной различных заболеваний. Кстати, распространено ещё одно заблуждение: далеко не все мутации обязательно приводят к болезням. Чаще всего они являются нейтральными событиями, поэтому в медицинской генетике правильнее использовать термин «вариант». Таким образом, перед врачом-генетиком стоит сложная задача: найти все варианты в геноме пациента (как одиночные буквы, так и крупные хромосомные перестройки) и оценить их значение.

Я уже рассказывал в этом канале о методе Hi-C. Кратко напомню: это технология, основанная на секвенировании, которая позволяет определить, какие участки ДНК контактируют друг с другом. Если хотите почитать подробно - вот замечательная статья нашего аспиранта, Павла Сальникова, на биомолекуле. Ещё в наших первых исследованиях мы заметили, что Hi-C очень чувствителен к хромосомным перестройкам. Стоит участку ДНК переместиться в новое место генома, как он тут же меняет соседей, с которыми контактирует. Именно этим метод Hi-C выгодно отличается от обычного секвенирования, при котором узнать о «переезде» участка можно только прочитав стык перемещённого фрагмента с новым окружением. Изменения контактов же затрагивают миллионы букв ДНК, что делает метод Hi-C гораздо более чувствительным.

В нашей новой работе мы совместили технологию Hi-C с экзомным обогащением — популярным в медицинской генетике методом, который при секвенировании создает предпочтение белок-кодирующим областям генома. Нарушения именно в этих участках чаще всего приводят к болезням - таким образом, можно секвенировать меньше (и дешевле), получая больше информации о белок-кодирующих участках. Теперь у нас есть молекулярный инструмент, который одновременно показывает, какие буквы входят в кодирующие белки участки ДНК и как эти участки контактируют между собой в пространстве ядра. Таким образом, мы можем одновременно обнаруживать как перемещения крупных блоков ДНК, так и однобуквенные изменения.

В этом проекте мы сотрудничали почти с десятком медико-генетических центров России, в первую очередь с московским (МГНЦ) и томским (Томский НИМЦ). Благодаря такому масштабному сотрудничеству нам удалось протестировать разработанный метод на большой когорте пациентов. Мы обнаружили новые, ранее не описанные мутации. Самое главное — для нескольких пациентов это исследование наконец позволило найти причину их заболевания и завершить, как принято говорить у медиков, «диагностическую одиссею». Эти люди годами ждали своего диагноза, поскольку другие методы не могли выявить повреждения ДНК, ставшие причиной болезни.

Публикация стала результатом многолетней работы — начало проекту было положено ещё в 2018 году. И статья, заслуженно, вышла в престижном журнале (IF > 10). Но самое главное: я очень надеюсь, что мы не закончим эту работу просто публикацией «ещё одной отчётной статьи». Научная часть проекта завершена, однако мы готовы к сотрудничеству с врачами и медицинскими центрами. На базе нашего клинического подразделения уже сейчас есть возможность сделать эти генетические исследования платно. Также мы работаем над тем, чтобы получить квоты ВМП и проводить подобные исследования бесплатно для пациентов, которым это необходимо.