На волне успеха оземпика компании начали разрабатывать генную терапию. Ее цель - уменьшить число инъекций или сделать введение однократным, а заодно избавиться от побочек агонистов рецепторов GLP-1. Но, как это бывает с генной терапией, взамен она обещает новые.

Практика выявила многочисленные проблемы агонистов рецепторов GLP-1, таких как семаглутид: пациенты теряют не только жир, но и мышечную массу, а побочки включают гастропарез, панкреатит и потерю зрения. Кроме того, препараты остаются дорогими: даже со “скидкой Трампа” оземпик в США стоит $499 в месяц. Почти 2/3 людей, использующих их для снижения веса, прекращают прием в первый же год.

Хотя бы часть этих проблем надеются решить компании, создающие генную терапию на основе GLP-1. Одна из них, Fractyl Health, планирует внедрять ген GLP-1 в бета-клетки поджелудочной железы с помощью вектора AAV9. По замыслу компании, лечение будет одноразовым. В сочетании с локальным введением и низкой дозой вируса это должно обеспечить сравнительную безопасность.

На днях Fractyl представила результаты краткосрочных испытаний на мышах: грызуны с ожирением теряли более чем 10% веса и удерживали этот показатель в течение 90 дней. Но разработчики не остановились на этом - они считают, что их генная терапия будет эффективна для профилактики набора веса у стройных людей. Они проверяли свою теорию на худых мышах, которых сажали на высококалорийную диету. Мыши, которым вводили ген GLP-1, сохраняли прежний вес, пока их сородичи толстели.

Другая компания, RenBio, предлагает не встраивать новый ген в собственный геном клеток, а использовать кодирующие его ДНК-плазмиды, которые будут действовать временно. Плазмиды доставляются в клетку с помощью электроимпульсов. В отличие от Fractyl, технология RenBio использует не сам GLP-1, а белок-агонист его рецепторов, схожий по действию с семаглутидом. В долгосрочных исследованиях на мышах спустя 55 недель грызуны сохраняли вес на 10% ниже исходного. Но компания заявляет, что эффект не будет постоянным. Идея заключается в том, чтобы делать “прививку от ожирения” раз в 1-1,5 года.

Разработок в этой сфере множество. Японские ученые, опубликовавшие статью в Nature, предложили использовать для выработки агониста рецепторов GLP-1 клетки печени, а для доставки - липидные наночастицы (LNP), схожие с теми, которые применяются в мРНК-вакцинах. Саму мРНК также пытаются использовать в этих целях, например, с ней работает Пекинский университет.

Хотя эти исследования находятся на доклинической стадии, через несколько лет генная терапия ожирения может выйти на рынок. Какие нюансы скрываются за рекламой “универсального укола”?

❇️ Терапия “вакцинного” формата с агонистами рецепторов GLP-1 будет одновременно сочетать все побочки оземпика и проблемы систем доставки. LNP накапливаются в тканях по всему организму, доставка ДНК с помощью электроимпульсов может повреждать клетки - и обе они вызывают воспаление.
❇️ Классическая генная терапия с вирусными векторами известна раком в качестве побочки. Когда речь идет о тяжелых генетических патологиях, от которых нет другого лечения, риск может быть оправдан. Но массовое использование генной терапии вместо диеты может привести к эпидемии онкологических заболеваний.
❇️ Еще одна тревожная тенденция - испытание генной терапии “для профилактики”. Идея “волшебного укола”, позволяющего есть что угодно и не толстеть, понравится многим - и это расширяет аудиторию терапии на всю популяцию. К тому времени, как будет накоплено достаточно данных о побочках, может быть уже слишком поздно.
❇️ Чтобы конкурировать с обычными агонистами рецепторов GLP-1, разработчикам придется установить более низкие цены, чем обычно - о нескольких млн долларов, как за золгенсму, речь явно идти не будет. Но американское ценообразование отталкивается от стоимости конкурентных препаратов. В результате “вакцина” на 1 год может стоить долларов на 100 дешевле годового курса оземпика.