Депрессия до сих пор лечится по довольно примитивному принципу: пациенту назначают антидепрессант и дальше смотрят, «подойдет» он или нет. При том что сама депрессия является крайне гетерогенным расстройством, а ответ на препараты у разных людей отличается очень сильно.

Даже при современных схемах лечения около 30–40% пациентов вообще не отвечают на первый назначенный антидепрессант, а ремиссии не достигают примерно 60–70%. При этом препараты часто начинают работать не сразу, а побочные эффекты могут появляться раньше терапевтического эффекта. Именно поэтому психиатрия уже много лет пытается ответить на вопрос: можно ли заранее предсказать, какой антидепрессант подойдет конкретному человеку.

Одна из наиболее интересных областей здесь — фармакогенетика.

Фармакогенетика изучает, как генетические особенности влияют на:
• метаболизм препаратов
• их концентрацию в крови и мозге
• вероятность побочных эффектов
• вероятность ответа на лечение

Два человека могут получать один и тот же препарат в одинаковой дозировке, но один получит хороший эффект без выраженных побочек, а другой — тяжелую непереносимость или отсутствие эффекта. Частично это действительно связано с генетикой.

Большая часть антидепрессантов метаболизируется системой цитохромов P450 в печени. Особенно важны ферменты CYP2D6 и CYP2C19. Именно они участвуют в переработке многих СИОЗС, трициклических антидепрессантов и других психотропных препаратов.

Проблема в том, что активность этих ферментов у людей различается генетически. Есть:
• poor metabolizers — «медленные метаболизаторы
• intermediate несколько медленнее нормы
• extensive — условная норма
• ultrarapid metabolizers — «быстрые» метаболизаторы

У «медленных» метаболизаторов препарат может накапливаться даже на небольших дозировках, вызывая выраженные побочные эффекты. У «быстрых» — наоборот, разрушаться слишком быстро, из-за чего человек практически не получает терапевтического эффекта.

Например, CYP2D6 участвует в метаболизме флуоксетина, пароксетина, венлафаксина, миртазапина и трициклических антидепрессантов. При этом сертралин, эсциталопрам и циталопрам зависят от него значительно меньше.

Интересно, что сами антидепрессанты тоже могут влиять на систему цитохромов и менять метаболизм других препаратов. Флуоксетин и пароксетин, например, являются довольно сильными ингибиторами CYP2D6, из-за чего способны повышать концентрацию в крови других лекарств.

Но фармакогенетика это не только про печень и метаболизм.

Есть данные, что вариации в генах серотонинового транспортера SERT могут влиять на вероятность ответа на СИОЗС. Самая известная история — полиморфизм short/long в гене SLC6A4.

Короткий вариант аллеля ассоциировался:
• с худшим ответом на антидепрессанты
• более выраженными побочными эффектами
• большей тревожностью и стрессовой уязвимостью

Особенно устойчиво эта связь воспроизводилась в европейских популяциях.

Кроме этого, исследуются:
• COMT - фермент, участвующий в обмене дофамина и норадреналина
• MAO-A
• рецепторы серотонина
• гены циркадных ритмов CLOCK
• системы воспаления и интерлейкинов
• глутаматергическая система
• CRH-рецепторы, связанные со стрессовой реакцией

Современная модель депрессии ушла от примитивной идеи «не хватает серотонина». Депрессия это результат взаимодействия:
• генетики
• стресса
• воспаления
• циркадных нарушений
• нейропластичности
• особенностей работы нейромедиаторных систем

Несмотря на большое количество исследований, фармакогенетика пока не научилась надежно подбирать антидепрессанты «по анализу».

Да, некоторые тесты уже существуют. Например, FDA одобрило тесты для CYP2D6 и CYP2C19. Но проблема в том, что даже при наличии определенных генетических вариантов мы все еще не можем с высокой точностью предсказать:
• сработает ли препарат
• насколько хорошо
• какие будут побочные эффекты

Причина простая: ответ на антидепрессант определяется не одним геном, а огромным количеством факторов одновременно.

Поэтому пока фармакогенетика скорее помогает:
• понять риск побочных эффектов
• объяснить необычную чувствительность к препаратам
• корректировать дозировки