Конъюгаты отечественного препарата амиридин и производных салициловой кислоты как перспективные мультифункциональные агенты для лечения болезни Альцгеймера

Ученые ИОС им. И.Я Постовского УрО РАН и ФИЦ ПХФ и МХ РАН впервые нашли условия для введения аминополиметиленового спейсера в молекулу амиридина (9-аминогексагидроциклопента[b]хинолина), что позволило синтезировать ряд его конъюгатов с производными салициловой кислоты.

Показано, что конъюгаты являются эффективными обратимыми ингибиторами ацетилхолинэстеразы (АХЭ) и бутирилхолинэстеразы (БХЭ) — ферментов, регулирующих передачу нервного импульса, с максимальной активностью у соединений со спейсером (CH₂)₈. Они также способны эффективно ингибировать АХЭ-индуцируемую и самоагрегацию β-амилоида — одного из основных факторов патогенеза болезни Альцгеймера (БА).

Экспериментальные данные согласуются с результатами молекулярного докинга конъюгатов в АХЭ, БХЭ и β-амилоид, который показал связывание соединений как с каталитическим, так и с периферическим анионным сайтом АХЭ и с HHQK доменом Aβ42, ответственным за образование β-складок.

Конъюгаты также обладают высокой радикал-связывающей активностью и способностью хелатировать ионы Cu²⁺, Fe²⁺ и Zn²⁺, что является их ценным качеством, учитывая важную роль окислительного стресса и нарушения регуляции гомеостаза ионов биометаллов в патогенезе БА.
Лидер - 2-[(8-гексагидроциклопента[b]хинолиниламино}аминометил]фенол показал наиболее перспективный набор свойств: IC₅₀АХЭ 0.265±0.018 мкМ, IC₅₀БХЭ 22.0±2 нМ, вытеснение пропидия 15.8±1.1% (донепезил 11.9±0.9%), ингибирование самоагрегации β-амилоида 96.7±6.7% (мирицетин 79.4±6.3%), радикал-связывающая активность TEAC 1.48±0.05.

В результате этих исследований на основе отечественного препарата амиридин впервые получены оригинальные конъюгаты с широким спектром биологической активности и благоприятным ADMET профилем, которые представляют интерес для дальнейших углубленных исследований и оптимизации в качестве потенциальных мультитаргетных препаратов терапии БА и других нейродегенеративных заболеваний.

📑Публикация: Makhaeva G.F., Grishchenko M.V., Kovaleva N.V., Boltneva N.P., Rudakova E.V., Astakhova T.Y., Timokhina E.N., Pronkin P.G., Lushchekina S.V., Khudina, O.G., Zhilina E.F., Shchegolkov E.V., Lapshina M.A., Dubrovskaya E.S., Radchenko E.V., Palyulin V.A., Burgart Y.V., Saloutin V.I., Charushin V.N., Richardson R.J. Conjugates of amiridine and salicylic derivatives aspromising multifunctional CNS agents for potential treatment of Alzheimer's disease // Arch. Pharm. (Weinheim). – 2025. – V. 358, Issue 1, e2400819.

🔗Ссылка: https://doi.org/10.1002/ardp.202400819