LanceBio Ventures

Научные прорывы — 2024

Журнал Science объявил о научных прорывах 2024 года. Первые два прорыва — по нашему профилю, и об обоих я писал. Это, во-первых, лекарство для профилактики ВИЧ, которое вводится раз в полгода и обеспечивает защиту на уровне 96-100% по сравнению со стандартной профилактикой. Кстати, интересно, нужно ли повторять старые посты для тех, кто их пропустил? Сделаю-ка первый опрос.

Во-вторых — клетки CAR-T для лечения аутоиммунных заболеваний. Про них я писал много раз, и мы очень внимательно следим за компаниями в этой области. Впрочем, в отличие от ВИЧ-профилактики, им потребуется еще несколько лет, чтобы доказать свою эффективность и безопасность.

Наступает время подводить итоги года, так что подписывайтесь и не переключайтесь.

Длинная интересная статья про историю и текущее состояние CAR-T в аутоиммунных заболеваниях. Пока результаты потрясающие: десятки пролеченных пациентов, некоторые уже несколько лет как вылечились от системной красной волчанки, то есть буквально могут вести нормальную жизнь без лекарств. А ведь с этой болезнью люди обречены пожизненно принимать все более серьёзную иммуносупрессорную терапию. И — ни одного случая тяжёлых нежелательных явлений, характерных для CAR-T, типа цитокинового шторма.

Однако несколько пациентов все же рецидивировали, и повторное введение им не помогло. Сколько будет таких при расширении клинических исследований? Ведь для первых попыток пациентов тщательно отбирали.

Другой вопрос: как быть со стоимостью производства, которая составляет больше $200K? Ведь таких пациентов раз в сто больше, чем раковых. Сработают ли здесь донорские клетки? Все это мы узнаем в ближайшие пару лет. Какое потрясающее время для биофармы!

Научный обман

Как доверять научным статьям? Недавнее исследование показало, что доля статьей с фродом (намеренное введение в заблуждение, подделка данных) доходит до 14% даже в достаточно респектабельных журналах! Фрод — огромная проблема, он приводит к излишней трате ресурсов и к подрыву доверия к научному знанию вообще.

Интересный пост рассматривает эту проблему на примере с недавними скандалами в области изучения болезни Альцгеймера. Это сотни статей в самых высокоранговых журналах: Cell, Science, Nature, The Journal of Neuroscience и так далее. В посте перечислены шесть ученых, уличённых в подделке картинок, лабораторных записей и итоговых данных. Поразительный факт — большинство этих ученых продолжают заниматься научной деятельностью, возглавлять лаборатории и сохранять профессорские должности.

Одна из историй подделок — про популярный в России препарат из головного мозга свиньи церебролизин. В РФ входит в список ЖНВЛП и закупается на сотни миллионов бюджетных рублей для "лечения" мозговых нарушений.

Инженерия тРНК

Еще одна необычная компания с Jefferies — Alltrna. Компания фонда Flagship, одна из немногих в мире, занимающихся модификацией тРНК.

Их первый продукт — тРНК, которая читает стоп-кодон и вместо завершения синтеза белка вставляет аминокислоту. Многие болезни (например, фенилкетонурия) обусловлены как раз мутацией, приводящей к появлению в последовательности мРНК стоп-кодона и синтезу усеченных нефункциональных белков. То есть существует потенциал с помощью одного продукта создать лекарство сразу от многих болезней.

Компания в скором времени собирается в клинику (это будет так называемый basket trial, то есть сразу по нескольким показаниям), а там и IPO не за горами. Будем следить.

Интересно, что в научном совете компании — профессор Массачусетского университета, выпускница МГУ Анастасия Хворова. Она защитила диссертацию в Институте биохимии А.Н.Баха, который был у меня на защите ведущей организацией.

Насколько прибыльны новые лекарства?

Компаниям мало добиться одобрения лекарства, нужно, чтобы препарат потом хорошо продавался. К сожалению, так бывает не всегда: мы неоднократно видели, как препарат успешно проходил фазу 3, получал регистрацию, а потом продавался из рук вон плохо. На картинке — классная инфографика с разбивкой по терапевтическим областям.

Это важные уроки, поэтому, когда мы принимаем решение об инвестировании в компанию, мы обязательно учитываем конкурентное окружение, уровень потребности, реальную популяцию пациентов, справедливую цену, возможность покрытия страховкой, опыт команды в коммерциализации.

Boundless Bio (NASDAQ: BOLD)

Наверное, самая запомнившаяся компания из всего калейдоскопа Jefferies. Фишка компании — изучение экстрахромосомной ДНК (ecDNA). Оказывается, у раковых клеток часть ДНК выщепляется из хромосом и существует в ядре самостоятельно, в виде плазмид (кольцевых ДНК). Они могут нести онкогены, дальше происходит вот что: при делении клетки в дочернюю попадает случайно число ecDNA, от нуля до всех. Это создает очень гетерогенную популяцию клеток и прекрасную почву для отбора. При воздействии лекарств отбираются клоны с большим числом ecDNA и теми онкогенами, которые придают устойчивость к лекарствам.

Компания разработала платформу для идентификации мишеней, воздействие на которые препятствует процессу образования ecDNA, и уже вошла в клинику с первыми двумя продуктами, данные будут во второй половине 2025.

Идея отлично, но меня несколько смущает, что мишени у них нашлись уже известные, и полных регрессий опухоли у мышей не всегда удается достичь. Посмотрим на клинические данные.

Отчет от Atlas

Как только я узнал, что мы станем венчурными капиталистами и принялся гуглить, что такое вообще biotech VC, наткнулся на прекрасный блог lifescivc.com, который ведет Bruce Booth, партнер фонда Atlas Venture. С тех пор Atlas стал для меня эталонным фондом и ролевой моделью в индустрии.

Каждый год они выпускают прекрасный отчет, буквально нашпигованный полезной информацией и стильной инфографикой. Темы этого года: ожирение (проводится интересная параллель со статинами), Китай, AI/ML, горячие модальности, новые лекарства и в целом обзор индустрии. Очень рекомендую его целиком, смотрится на одном дыхании!

Для примера — картинка с крупнейшими M&A этого и прошлых лет. Видно, как измельчали M&A в этом году. А крупнейшая сделка — все ещё наша портфельная компания Alpine, купленная Vertex за $4.9B!

Если хотите участвовать в таких историях, пишите.

Завершается отчет очень правильными словами: we aspire to do well by doing good. If we can drive impact and value for patients, returns will come

Первый инсайт с Jefferies: Remix

Начну рассказывать про интересные компании, с которыми мы встретились на Jefferies. Remix разрабатывает малые молекулы, которые вмешиваются в процессинг РНК. Очень необычный подход! Если молекула белка, который нужно выключить в клетке, слишком "гладкая", и ингибиторам не за что зацепиться, то можно попробовать "выключить" мРНК, кодирующую этот белок. Много раз пытались это делать с помощью других молекул РНК, но получается пока только в случае болезней печени — а, например, до опухоли она не особо доходит. А компания Remix разрабатывает молекулы, которые стимулируют включение в мРНК так называемых "ядовитых экзонов". Это приводит к синтезу неполноценного белка в ходе трансляции и его быстрой деградации. Крутая идея!

Они выбрали в качестве первой мишени MYB — транскрипционный фактор, повышенный при многих опухолях, к которому ранее было не подступиться. В клинику уже вошла программа по аденокистозной карциноме. Компания поддержана лучшими фондами в нашей области — Atlas Venture, ARCH, и уже заключила партнерства с J&J и Roche. В следующем году должна выйти на IPO.

Если интересно дальше слушать про такие истории, ставьте ❤️

Взлет и обрыв

Новости бьют как из пожарного шланга. Особенно приятны объявления об M&A в интересном для нас секторе — генной и клеточной терапии. Roche купила аллогенную (!) CAR-T компанию Poseida за $1B, больше 3Х к рыночной стоимости накануне. И всё же это на 45% меньше цены IPO в 2020 (рис. 1). У нас их в портфеле не было, потому что мы не видели смысла после неудач Cellectis, Allogene, Precision, вкладывать в самые обычные аллогенные CAR-T, да еще против таких конкурентных мишеней, как BCMA и CD19.

Но логика Roche понятна — хочется получить доступ к такой платформе у себя, авось всё же что-нибудь получится. Как и почти всем бигфармам, им грозит патентный обрыв (patent cliff) — вместо выходящих из-под патента блокбастеров (рис. 2) приходится искать новые, а это всё сложнее, ведь низко висящие плоды сорваны. Каждая компания решает этот вопрос по-своему, главное, чтобы в выигрыше оставались пациенты.

Лопаты и золото

Есть байка, что во времена золотой лихорадки продавцы лопат богатели быстрее, чем добытчики золота. Не знаю, правда это или нет, но в случае биофармы, похоже, нет.

В 1990 году была основана компания Schrödinger, а всего годом ранее — Vertex Pharmaceuticals. Обе ставили целью разработку лекарств с помощью computational chemistry. Но Vertex выбрала путь вертикально интегрированной компании (когда вся разработка с открытия и до коммерциализации ведется внутри компании), а Schrödinger сделал ставку на предоставление услуг другим фармам. Возможно, они были вдохновлены успехом Microsoft — те как раз вышли на продажи в $1B спустя 15 лет существования. Сейчас, через 34 года после основания, Schrödinger стоит $1.6B c выручкой $180M, а Vertex стоит $120B с выручкой почти $10B. Вывод очевиден, Microsoft в области биофармы у Schrödinger стать не удалось. И не сказать, что у компании всё плохо: её услугами пользуется большинство крупнейших компаний фармы, а на основе коллаборации Schrödinger и Nimbus удалось построить прекрасную модель разработки под названием hub-and-spoke ("втулка и спицы") — когда в основной компании находятся компетенции, а отдельные продукты выделяются в отдельные компании и могут быть проданы фарме.

Подробнее про Nimbus, Schrödinger и Vertex читайте тут, очень интересная историческая перспектива.

Recursion

Прошло ровно 10 лет с тех пор, как компания самонадеянно заявила, что через 10 лет она разработает 100 лекарств от тяжелых болезней. Прогнозы — дело неблагодарное: сейчас у компании около 20 препаратов в портфеле, и впечатляющих клинических данных пока нет.

Однако они построили очень мощную платформу для датамайнинга того, что происходит в клетках и в модельных животных как в норме, так и в патологии, а также под воздействием различных веществ. Более того, в модели компании включены внешние данные реального мира (Real World Data) от партнеров. Недавно компания приобрела Excientia, у который были свои проприетарные алгоритмы поиска кандидатов.

Наш разговор крутился вокруг того, что нужно, чтобы убедить публику и инвесторов в полезности AI. Я также спросил, насколько области мешает то, что вокруг очень много фрагментированных больших данных. СЕО ответил, что им проще иметь дело со своими curated data, чем "очищать" внешние.

У компании куча майлстоунов в 2025, посмотрим.

Всегда ли AI полезен?

Недавно вышло исследование, посвященное тому, насколько лучше комбинация человек+AI справляется с различными задачами по сравнению с человеком и с AI по одиночке.

Авторы изучили 106 публикаций, для которых исследователи определили 370 эффектов, и обнаружили, что в среднем человек+AI работает лучше, чем просто человек (они называют это human augmentation), однако нет свидетельств, что человек+AI работает лучше, чем либо человек, либо AI (это они называют синергией).

Выяснилось, что синергия наблюдается в случае задач, связанных с порождением нового, а вот в задачах, связанных с принятием решения, наоборот, сочетание человек+AI справляется хуже.

Интересно, что в задачах, где AI превосходил человека, добавление человека всё портило, а вот там, где человек превосходил AI, наблюдалась синергия в паре человек-AI.

Позже расскажу о беседе на Jefferies с Recursion Pharmaceuticals (RXRX) — лидером в области AI-разработки лекарств.

Провал Cassava

К сожалению, совершенно ожидаемо провалилось исследование фазы 3 препарата симуфилам по болезни Альцгеймера. Дело не только в том, что по болезни Альцгеймера очень трудно разрабатывать лекарства (смотри наше видео про это), но и в том, что статьи, на которых основана разработка, были отозваны из научных журналов в связи с подлогом. Саму компанию также подозревали в подделке данных.

Мы рассматривали возможность зашортить SAVA или купить put-опционы. Шорты были практически недоступны — это была одна из самых shorted компаний в биотехе. А путы стоили дорого, если бы падение было не таким сильным, они бы не окупились.

Вчера провалилось еще и антитело против TREM2 компании Alector. Оно модулирует микроглию, которая явно играет роль в патогенезе Альцгеймера. Однако антитело проникает за ГЭБ довольно слабо, да еще и связывается с растворимым TREM2, то есть до TREM2 на поверхности микроглии доходит совсем немного. Так что провал, к сожалению, также был закономерен.

Тяжелая судьба FATE

За компанией Fate Therapeutics мы следим давно, c 2016 года. А самой компании уже 14 лет. Она дважды меняла свой портфель и откатывалась назад, но продолжает оставаться одним из лидеров в области клеточных технологий. Мы неплохо заработали на ней в 2020-21 годах, когда она претендовала на то, чтобы стать лидером использования iPSC (индуцированных плюрипотентных стволовых клеток) в онкологии и на этом фоне выросла в 60 раз, с $1,5 до $90. Но не вышло (а вот мы успели выйти 😅) — исследования были остановлены и теперь компания занимается в основном аутоиммунными заболеваниями.

На прошлой неделе она опубликовала данные по одному пациенту с волчаночным нефритом, пролеченному аллогенными (то есть донорскими) CAR-T. Пациент находится в ремиссии уже шесть месяцев и не принимает иммуносупрессорные препараты. Это первый случай успеха аллогенных CAR-T в аутоиммунном заболевании. Акции компании выросли за день на 30%, правда, потом опять опустились до $2. В чем дело? Ну, во-первых пациент пока всего один, и выводы делать рано. Во-вторых, компания в заголовке новости пишет, что пациентам не давали флударабин. Однако о том, что этот пациент получил бендамустин, который может быть и не лучше флударабина, компания в пресс-релизе напрямую не говорит, и это плохо пахнет. Также злые языки конкурентов доносят, что этот пациент получал ритуксимаб, что можно объяснять наивный фенотип В-клеток.

Лично я считаю, что будущее за аллогенным подходом, потому что аутологичные CAR-T — это слишком дорогой, штучный и сложный в производстве товар. Но пока рынок и специалисты смотрят на них недоверчиво.

Не про лекарства

... но про очень интересную часть биологической науки — о появлении жизни. Тут вышла статья, отодвигающая существование LUCA (последнего общего предка всех клеточных организмов) в более далекое прошлое, чем считалось раньше, до 4,52-4,32 млрд лет назад. Кроме того, ученые утверждают, что он уже был довольно сложным — геном 2,75 Мbp, более 2600 белков, то есть как современные прокариоты. То есть первая жизнь появилась еще раньше, практическим сразу после того, как Земля стала для неё пригодной.

Сейчас открывают всё больше планет, пригодных для жизни, и, мне кажется, шансы найти внеземную жизнь возрастают. Интересно, найдется ли разумная?

Jefferies Healthcare Conference 2024

Ну вот она и закончилась. Примерно 45 встреч за три дня и огромное количество инноваций. И чувство причастности к чему-то важному и большому. Кто бы что ни говорил, я знаю: всеми этими людьми движут далеко не только деньги. Эту увлеченность, этот блеск в глазах от того, что безнадёжные пациенты живут и чувствуют себя лучше, — их невозможно подделать.

У меня много историй и рассказов о компаниях, постепенно буду делиться.

🔥 Лекарства, которые стали революцией в онкологии

🔬Рецепторы PD-1 и PD-L1 были открыты в 1990-х годах, в 2000-х возникла идея использовать их для противораковой терапии и в 2014 году на рынок вышли Опдиво и Китруда.

⚡️Китруда — препарат с рекордными (и растущими) мировыми продажами, $25 млрд. На рынке США всего 9 препаратов с таким механизмом действия, они одобрены по десяткам онкологических показаний, см. инфографику.

Кого покупает Бигфарма?

Очень интересный анализ M&A активности Бигфармы с 2019 года по сегодняшний день — с разбивкой по компаниям. Merck и AbbVie лидируют, потому что им нужно что-то делать с падением эксклюзивности на Китруду и Хумиру, соответственно.

В основном сделки происходят на фазе 2 или позднее, типичный размер - $1-5B. Самые популярные области – онкология, иммунология, ЦНС.