Первый пероральный ингибитор PCSK9

Компания Merck&Co получила одобрение FDA на препарат Lipfendra (Enlicitide), снижающий LDL-C (“плохой” холестерин) у пациентов, которые принимают статины и не могут добиться его снижения. PCSK9 – хорошо валидированная мишень, в каком-то смысле идеальная: у людей с естественным отсутствием этого белка снижена частота инсультов и инфаркто без нежелательных эффектов. Поэтому она стала первым кандидатом на профилактическую генную терапию, о чем я раньше писал.

Но это долгая история, а пока на рынке имеются антитела, РНК-препарат и фьюжн-белок против нее. Антитела продаются «всего» на пару миллиардов, несмотря на прогнозы мегаблокбастерного статуса. Отчасти дело в том, что их нужно часто колоть, и пациенты отказываются от терапии. РНК-препарат инклисиран (Novartis/Alnylam) вводится всего два раза в год, и сейчас его продажи активно растут. Липфендра же – пероральный препарат для ежедневного приема, что для многих удобнее и привычнее.

Пока кардиологи спорят, насколько это важный прорыв (данных по смертности пока нет, но снижение LDL-C на уровне с антителами), я заинтересовался вопросом, почему пероральный препарат появился только сейчас. Оказалось, Enlicitide – настоящее чудо медицинской химии. PCSK9 взаимодействует с рецептором LDL-C, это большие белковые молекулы, и малой молекуле там не за что зацепиться, чтобы помешать взаимодействию. Поэтому и были разработаны антитела, но их можно вводить только инъекционно. В Merck начали работу над проектом больше 10 лет назад, первоначальный кандидат был разработан с помощью платформы мРНК-скринига компании Ra Pharmaceuticals (мы с ней встречались в 2016), но потом подвергся очень сильной трансформации. В итоге получился трициклическая пептидоподбная каракатица (иначе не назовешь), включающая 8 аминокислот, из них только две природные. Параллельно нужно было упростить синтез: первоначальная схема включала 63 стадии, их количество удалось сократить более, чем вдвое. Интересно, что в процессе синтеза активно используются генно-инженерные ферменты, включающие десятки мутаций – это буквально тема моей диссертации.

Merck планирует продавать таблетку за $315 в месяц до скидок, что примерно в два раза дешевле конкурентов. Препарату прогнозируют пиковые продажи в районе $5B в год.

Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе в такие истории!