Одна молекула — огромный эффект

Наступил июнь, а это значит, что из рога изобилия хлынули новости с ASCO. С ностальгией вспоминаю эти поездки в Чикаго на крупнейшую онкологическую конференцию (около 40 000 участников), где приходится бегать из зала в зал по длинным коридорам, чтобы успеть на самое интересное.

Пока все обсуждают, так ли хорош KRAS-ингибитор, который в два раза повысил выживаемость при леченом раке поджелудочной, упомяну менее заметный ингибитор киназы ALK lorlatinib от Pfizer (обратил на него внимание благодаря посту онколога Григория Чижа, рекомендую его канал). Лекарство показало по-настоящему прорывные результаты при ALK-положительном подвиде рака легкого — на картинке 7-летние данные выживаемости без прогрессирования. Правда, нужно посмотреть, что будет с данными общей выживаемости, но пока они тоже неплохие.

Сама молекула — шедевр разработки медицинских химиков из Pfizer. За основу был взят кризотиниб, с которым lorlatinib потом и сравнивали. У кризотиниба несколько проблем: он не проникает в мозг (и, соответственно не влияет на мозговые метастазы), выталкивается клеточным насосом P-gp наружу, не действует на мутантные формы ALK. Решение было найдено в циклизации молекулы: 14-членный цикл позволил добиться жесткой структуры, а замещение боковых радикалов дало меньшее сродство к P-gp и большую липофильность. При этом размер молекулы остался сравнительно небольшим, так что она отлично подходит к карману ALK, и опухолевые клетки у наивных пациентов практически не выживают.

Конечно, идеальных молекул нет — к lorlatinib тоже возникает резистентность, у него есть неприятные нежелательные явления, но всё равно, таких случаев, чтобы один киназный ингибитор давал такой заметный эффект, совсем немного.

Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе!