Но означает ли это, что заранее оценить эффект удлинения теломер вообще невозможно и остаётся только ждать, пока помрут биохакеры, которые уже ввели себе AAV-векторы с геном теломеразы? А ведь такие люди уже есть. Лиз Пэрриш была первой широко известной "пациенткой ноль", которая в 2015 году заявила, что испытала такую генную терапию на себе. И на бумаге идея выглядела чертовски заманчиво: в одном из ключевых экспериментов AAV-доставка TERT увеличила медианную продолжительность жизни мышей на 24%, причём исследователи не обнаружили роста заболеваемости раком.
Но ждать смерти Лиз Пэрриш на самом деле необязательно. Потому что природа уже провела над людьми нечто очень похожее на рандомизированный эксперимент. Некоторые люди при зачатии случайно получают варианты генов, из-за которых их теломеры в среднем длиннее. Другие - варианты, из-за которых они короче. Генотип определяется задолго до того, как человек начинает курить, толстеть, заболевать раком или атеросклерозом. Поэтому можно спросить: если длинные теломеры действительно причинно защищают от возрастных болезней, должны ли люди с генетической предрасположенностью к длинным теломерам болеть ими реже?
Такой метод называется менделевской рандомизацией. И в 2017 году огромная коллаборация именно это и сделала: посмотрела на 35 типов рака и 48 других заболеваний, используя данные о 420 тысячах случаев заболеваний и более чем миллионе контролей. Результат оказался гораздо интереснее банального «длинные теломеры = хорошо».
+1 SD (стандартное отклонение) генетически обусловленной длины теломер:
glioma ×5.27, lung adenocarcinoma ×3.19, bladder cancer ×2.19, melanoma ×1.87, kidney cancer ×1.55. Одновременно coronary heart disease −22%, abdominal aortic aneurysm −37%, interstitial lung disease −91%.
В принципе, результаты соответствуют интуиции большинства ученых: длинные теломеры увеличивают риск рака и уменьшают риск некоторых других возраст-зависимых заболеваний. Особенно интересно тут снижение риска болезни Альцгеймера. Но каков общий вклад в продолжительность жизни? Я решил сделать такую грубую прикидку: сначала берем доли заболеваний в структуре смертности и считаем net mortality hazard, а затем переводим в годы жизни используя закон Гомперца.
Очень грубый вклад в all-cause mortality
Coronary heart disease, OR 0.78 ≈ −2.8 п.п.
Alzheimer, OR 0.84 ≈ −0.7 п.п.
AAA, OR 0.63 ≈ −0.1 п.п.
ILD + T1D + celiac небольшой дополнительный выигрыш, примерно −0.2…−0.6 п.п.
Итого non-cancer benefit ≈ −3.8…−4.3%
Lung cancer ≈ +4–5%
Glioma ≈ +1.5–2%
Bladder ≈ +0.7%
Kidney + melanoma + endometrium etc. ≈ +0.6–1%
Итого cancer penalty ≈ +7…8.5%
Net ≈ +3…4% mortality hazard
Что дает -8ln(1.035)/ln(2) = -0.4 года на 1 SD увеличения теломер. Иными словами увеличение теломер навряд ли продлит жизнь людей. Скорее даже наоборот.
Хотя такому анализу верить на 100% нельзя, потому что относительный вес причин смерти сильно меняется с возрастом. Особенно интересно, что аутопсийные исследования centenarians дают совсем другую картину, чем death certificates: даже после 100 лет сердечно-сосудистые заболевания остаются ведущей непосредственной причиной смерти, тогда как смерть от рака становится редкой. В одной серии вскрытий 40 centenarians 68% умерли от сердечно-сосудистых причин и ни один - от рака. Поэтому в очень старом возрасте баланс удлинения теломер может сдвинуться в положительную сторону: противораковый «штраф» длинных теломер теряет вес, тогда как потенциальная защита от коронарной болезни и других дегенеративных патологий остаётся.
