Проблема №5. «Улучшили hallmarks of aging» ≠ доказали замедление старения
Уменьшился p16, p21, SA-β-gal, воспаление, γ-H2AX; улучшились какие-то свойства стволовых клеток; выросли маркеры нейрогенеза - всё это действительно интересно.
Но здесь очень легко перепрыгнуть от
«у старой мыши улучшилось много связанных с возрастом показателей»
к
«мы замедлили сам процесс старения».
Это разные утверждения.
Например, улучшение glucose tolerance для GLP-1-агониста - не особенно загадочное свидетельство rejuvenation, а практически ожидаемый фармакологический эффект.
Снижение воспаления после уменьшения жировой массы тоже вполне может быть downstream-эффектом изменения метаболического состояния.
То же самое касается сенесцентных маркеров: уменьшение p16/p21/SA-β-gal ещё не означает, что семаглутид каким-то образом непосредственно «омолаживает» или удаляет сенесцентные клетки.
И ни один из обнаруженных молекулярных механизмов в этой работе, насколько я вижу, не показан как необходимый для продления жизни. То есть механизмов-кандидатов много, причинной цепочки пока нет.

Ну и, наконец, моя любимая проблема - перенос мышиной продолжительности жизни на человека

Здесь ситуация особенно забавная, потому что человеческие данные по смертности для семаглутида уже существуют.
В огромном исследовании SELECT участники на семаглутиде действительно умирали реже: all-cause mortality составила 4.3% против 5.2%, HR = 0.81, то есть hazard смерти снизился примерно на 19%.
Это очень хороший результат.
Правда, SELECT - это не эксперимент на здоровых долгожителях. Средний возраст участников был 61.6 года; все имели overweight/obesity и уже существующее cardiovascular disease. И наблюдали их медианно всего 3.3 года.
Но давайте сделаем максимально благоприятное для семаглутида предположение:
представим, что HR=0.81 сохранится не три года, а вообще всю оставшуюся жизнь.
Сколько это даст лет?
У человеческой смертности после среднего возраста hazard приблизительно растёт по Гомпертцу, удваиваясь примерно каждые 8 лет. Тогда снижение hazard в 0.81 раза эквивалентно примерно такому сдвигу mortality curve:
Δt=−8*ln⁡(0.81)/ln⁡(2)≈2.4 года.
Если учитывать, что лечение начинается примерно в 60 лет, а не действует с рождения, грубая оценка выигрыша в life expectancy получается скорее порядка 2 лет. То есть даже если невероятно щедро предположить, что наблюдавшееся в SELECT снижение смертности сохраняется десятилетиями, мы получаем примерно:
+2–2.5 года жизни, или где-то +2.5–3% от человеческой ПЖ порядка 80 лет.
А теперь возвращаемся к мышам:
742 → 834 дня = +12.4% к общей медианной ПЖ.
Уже примерно в четыре-пять раз больше в относительном выражении.
Но можно посмотреть ещё интереснее.
Лечение мышей начали в 20 месяцев - это примерно 609 дней.
Контрольная медиана смерти - 742 дня.
То есть в момент начала лечения у контрольной мыши до медианной смерти оставалось:
742 − 609 ≈ 133 дня.
На семаглутиде:
834 − 609 ≈ 225 дней.
Получается, что семаглутид увеличил оставшуюся медианную продолжительность жизни примерно на 69%.
Вот это уже совершенно дикий эффект.
Если бы мы увидели что-то подобное у людей, то начав давать препарат человеку в 60–65 лет, мы добавляли бы ему не два года, а условно ещё 15 лет жизни. Ничего даже отдалённо похожего человеческие данные пока не показывают.
Причём наши условные +2 года для человека - это ещё чрезвычайно оптимистичная экстраполяция: SELECT наблюдал HR=0.81 всего около трёх лет, а мы только что притворились, что он останется таким же ещё следующие двадцать с лишним лет.
Поэтому для меня эта статья - одновременно очень интересный результат и прекрасная иллюстрация того, почему проценты продления жизни мышей практически бессмысленно напрямую переносить на людей.
Семаглутид вполне может продлевать жизнь людям. Более того, снижение mortality в SELECT уже является куда более сильным аргументом в пользу этого, чем любые biomarkers of aging.