Многие исследования старения посвящены изучению того, как происходит химическое разрушение белков: окисление, гликация, ошибки синтеза и т.п. Считается, что старение белков – это следствие накопления химических поломок в них. Однако что если первопричина не только в самих поломках, но и в том, что молекулы просто оказываются не на своих местах?

Таким неожиданным и глубоким вопросом задался канадский исследователь Луи Лапьер из Университета Монктона. В статье в журнале Aging Cell он предлагает новую парадигму: старение — это прежде всего потеря пространственного контроля внутри клетки.

Основную роль в этом процессе, по его мнению, играет транспорт между ядром и цитоплазмой. Баланс между этими компартментами критичен, поскольку ядро стабилизирует белки, а цитоплазма, напротив, способствует их агрегации. Этот баланс поддерживают специальные белки — кариоферины, импортины, экспортины и бипортины, которые переносят молекулы через ядерные поры.

Долгое время кариоферины считались пассивными носильщиками, выполняющими транспортную функцию. Однако Лапьер утверждает, что это глубокое заблуждение. Кариоферины не просто переносят грузы, они активно регулируют растворимость белков, подавляют их самоассоциацию и предотвращают образование патологических агрегатов. Они действуют как молекулярные щиты, защищая белки от неправильного сворачивания, и регулируют динамику фазовых переходов в клетке.

С возрастом ёмкость этой буферной системы неизбежно истощается. Клетки сталкиваются с повышенной протеостатической нагрузкой, транскрипционным дрейфом и хроническим стрессом, белки всё сильнее конкурируют за ограниченный ресурс кариоферинов. Когда спрос превышает предложение (хе-хе), система даёт сбой, и белки, которые в норме поддерживались в растворимом состоянии, начинают патологически конденсироваться. Таким образом, агрегация белков при старении — это не столько следствие их неправильного сворачивания, сколько результат истощения транспорто-зависимой буферной системы.

Лапьер подкрепляет свою теорию данными о том, что дисфункция кариоферинов наблюдается при болезни Альцгеймера, Паркинсона, БАС, лобно-височной деменции, а также при прогерии и раке. Это говорит об универсальности механизма.

При этом работа Лапьера вызывает больше вопросов, чем даёт ответов. Какова специфичность кариоферинов в разных тканях? Как они регулируют различные биомолекулярные конденсаты? Можно ли усилить их буферную способность, не нарушая глобальный ядерно-цитоплазматический обмен? Какие транспортные пути становятся лимитирующими первыми и почему?

Ответы на эти вопросы, вероятно, определят будущее геронауки.