Другим подходом, позволяющим расширить возможности моноклональных антител, является создание конъюгатов антител с различными полезными нагрузками, в роли которых могут использоваться металлические наночастицы, токсичные органические и неорганические соединения, пептиды, белки (например, рицин) и даже нестабильные радиоактивные изотопы.

Преимущество конъюгированных антител состоит в том, что антитело и нагрузка компенсируют недостатки друг друга. Антитело обладает высокой специфичностью и бьёт строго в одну цель. Если экспрессия мишени на поверхности раковой клетки снижается или меняется (например, из-за мутаций или потери антигена), опухоль может стать «невидимой» для моноклонального антитела. Если же снизить специфичность антитела, чтобы оно действовало на все возможные формы того или иного белка, оно начинает распознавать похожие эпитопы на поверхности здоровых клеток. Напротив, цитотоксины, радиоактивные изотопы, иммуностимуляторы и пр. потенциально очень опасны для здоровых клеток, и здесь специфичность связывания критически важна. В итоге сочетание моноклонального антитела и токсичного вещества компенсирует недостатки друг друга. Моноклональное антитело связывается со специфической мишенью на поверхности раковой клетки, а токсин убивает все соседние с ней клетки, в том числе «невидимые» для моноклонального антитела.

В отличие от нанотел, которые благодаря своему малому размеру (3–4 нм) способны проникать вглубь тканей, через гематоэнцефалический барьер и даже внутрь клеток, конъюгаты имеют размер в десятки нанометров и не проходят дальше сосудистого русла. Их действие ограничено поверхностью опухоли — они не достигают глубоких зон и проникают внутрь клеток только при интернализации через поверхностный рецептор, работая в основном с внеклеточными мишенями, такими как PD-L1 или CD73. Другими словами, нанотела и конъюгаты – это две совершенно разные стратегии: одна использует минимальный размер и максимальную глубину проникновения, другая использует взаимодополняющие преимущества антител и привязанных к ним соединений.

Ограничением конъюгатов является низкое соотношение лекарство-антитело (DAR), обычно не превышающее 10, что ограничивает доставляемую дозу токсина. Для обхода этого ограничения китайские исследователи предложили использовать биодеградируемые полимеры в качестве каркаса для сборки мультиспецифичных конъюгатов нового поколения. Полимерные платформы позволяют не только достичь рекордного соотношения 72 молекул токсина на молекулу антитела, но и собирать би- и триспецифические конструкции с точным контролем числа антител на каркасе. В качестве примера, ими была синтезирована полимерная платформа для T-клеточного энгейджмента – триспецифическая конструкция PDL1/CD3ε/4-1BB с 11 антителами на каркас. Такая конструкция повысила уничтожение раковых клеток с 45% до 80% in vitro. Другая полимерная конструкция была дополнена pH-чувствительными линкерами, которые высвобождают агонист TLR7/8 только в кислой среде опухоли, уменьшая системную токсичность по сравнению со свободным агонистом. Авторы также разработали конъюгат на основе полиглутаминовой кислоты и антитела против PD-L1 с 72 молекулами токсина на одну молекулу антитела.

Работа, конечно, интересная, однако для перехода в клиническую практику потребуется решить проблемы контроля полидисперсности полимеров и стандартизации производства (всего-то). Ну, и проникающая способность таких конъюгатов вызывает серьёзные вопросы. Но сам подход тем не менее очевидно заслуживает внимания.