Всегда интересно находить работы, в которых не просто модифицировали антитело или фермент, а заново переосмыслили биологический механизм, управляющий их формированием. Примером такой работы является исследование группы учёных из Рокфеллеровского университета.

Авторы задались вопросом: как организм из огромного числа случайно возникающих вариантов антител умудряется почти всегда находить и сохранять именно те, которые лучше всего связывают чужеродный антиген – несмотря на то, что сам процесс отбора на уровне отдельных клеток выглядит крайне непредсказуемым?

Внутри зародышевых центров (специализированных структур в лимфатических узлах) B-клетки постоянно мутируют и конкурируют друг с другом, чтобы производить антитела, которые все лучше связываются с патогенами. Казалось бы, логика проста: выживают сильнейшие, клетки с наиболее эффективными антителами. Но как именно происходит этот отбор, оставалось неисследованным.

Ученые использовали линию мышей, у которых все конкурирующие B-клетки на старте имели одну и ту же последовательность антител. Это позволило им «переиграть» один и тот же эволюционный процесс более чем в 100 зародышевых центрах одновременно, получив более восьми тысяч парных последовательностей иммуноглобулинов.

Вместо измерения аффинности каждого антитела авторы использовали глубокое мутационное сканирование (DMS), чтобы по последовательности определять, как каждая аминокислотная замена влияет на связывание с антигеном.

Результат оказался неочевидным. Наблюдение за эволюцией одной B-клетки внутри зародышевого центра выглядит почти как случайный процесс. Одни клоны быстро расширяются, другие исчезают, даже перспективные мутации могут не закрепиться — словно всем правит слепой случай. Но эта случайная игра потасована.

На каждом раунде клетка с более высокой аффинностью имеет лишь небольшое статистическое преимущество при получении T-клеточной помощи, но за счёт многократного повторения этот едва заметный сдвиг приводит к надёжному результату. Иными словами, герминальный центр работает как подкрученное казино — на каждую отдельную ставку шансы почти равны, но после тысяч раундов выигрывает казино.

Казино всегда выигрывает не потому, что в отдельной игре у него преимущество, а потому что небольшое статистическое смещение вероятности заложено в самую систему и повторяется тысячи раз. Если играет один или два человека, казино может прогореть из-за случайности. Но если играет тысяча людей, все усредняется, и выигрывает заведение.

Зародышевые центры работают так же. Каждый раунд клеточной конкуренции лишь немного смещен в пользу клеток с полезными мутациями. Случайность настолько велика, что часто нет почти никакой корреляции между аффинностью антитела и успехом конкретной клетки. Но, повторяя этот шумный, почти случайный процесс снова и снова во многих зародышевых центрах, иммунная система в конечном итоге производит все более сильные антитела.

При этом, оказалось, что система предпочитает мутации, которые легче всего генерировать ее клеточным механизмам, а не те, которые привели бы к самым сильным антителам. Кроме того, зародышевые центры оказались гораздо более селективными, чем считалось ранее, быстро отбраковывая худшие B-клетки.

Эта работа представляет большой интерес не только с точки молекулярной биологии и иммунологии, но и с точки эволюционной биологии и философии науки. Она даёт экспериментальное подтверждение тому, что надёжные результаты на макроуровне могут возникать из зашумленных процессов на микроуровне — и показывает, как природа решает проблему поиска редких полезных вариантов в огромном пространстве возможных последовательностей, используя повторяемость и слабый, но устойчивый отбор.