Группа исследователей из Кембриджа выложила на bioRxiv работу, в которой они исследовали карту «генотип-фенотип» для белка гемагглютинина. Они задались вопросом: как устроено пространство возможных последовательностей белка с точки зрения того, какие из них сворачиваются в одну и ту же вторичную структуру? Иными словами, если мы зафиксируем определённый паттерн вторичной структуры (например, комбинацию спиралей, листов и петель), сколько разных аминокислотных последовательностей из пяти с половиной сотен остатков будут сворачиваться именно в неё? Как они связаны друг с другом через односайтовые замены? Как устроены нейтральные сети — множества последовательностей с одинаковым фенотипом?

Для этого они взяли около 20 тысяч полноразмерных последовательностей гемагглютинина из общедоступных баз данных, с помощью нейросети Porter5 предсказали для каждой из них вторичную структуру и обнаружили, что из 20 тысяч вариантов последовательностей получилось аж 2429 уникальных вторичных структур — фенотипическое пространство оказалось колоссально сжато по сравнению с генотипическим. Затем они выбрали 15 репрезентативных фенотипов и для каждого оценили размер нейтрального компонента (количество последовательностей, кодирующих данную структуру), робастность (долю односайтовых мутаций, не меняющих фенотип) и локальную топологию нейтральной сети. Размеры нейтральных компонентов отличались на сотни порядков, то есть некоторые структуры могут быть реализованы огромным числом последовательностей, а другие — только очень специальными.

Наконец, анализируя мутации, которые меняют вторичную структуру, авторы показали, что большинство доступных новых фенотипов структурно очень близки к исходному (отличаются всего на 1–3 позиции), а уникальных новых фенотипов — меньшинство, то есть эволюционная достижимость новых структур в белках жёстко ограничена локальной топологией карты «генотип-фенотип».

Иными словами, одни укладки могут быть реализованы огромным числом последовательностей, другие — только очень специальными. Это прямое подтверждение «принципа множественности» Финкельштейна: пространство последовательностей распределено крайне неравномерно. Для моделирования белков (и, в частности, для генеративных ИИ-моделей) это означает, что даже если нейросеть научится предсказывать структуру по последовательности или генерировать последовательности под заданную структуру, она не сможет игнорировать то, чио нейтральные сети белков фрагментированы и слабо связаны, а значит, доступность новых структур ограничена не только вычислительной мощностью, но и самой геометрией пространства последовательностей. Это напоминание о том, что за любыми успехами глубокого обучения стоит необходимость понимать фундаментальные свойства карты «генотип-фенотип», которые ИИ изменить не может.