Оптогенетика: не революция, а метод с биологическими издержками

Оптогенетика — не революция в нейронауках, а метод стимуляции. Он обеспечивает клеточную специфичность и миллисекундное временное разрешение, но не является физиологичным и сопровождается биологическими издержками.

В клетки вводится чужеродный микробный опсин. Иммунная система распознаёт его как чужеродный белок. Иммунный ответ на терапевтические трансгены снижает долгосрочную эффективность; особенно это выражено в периферической нервной системе, где нет гематоэнцефалического барьера. Возможны подбор пути введения и индукция толерантности, но это отдельная задача. В клинических приложениях иммунный ответ против переноса гена остаётся одним из основных препятствий.

Оптогенетическая активация не воспроизводит естественную активность нейронов. ChR2 — неселективный катионный канал, пропускающий Na+ и Ca2+. Дополнительный кальций изменяет вероятность выброса медиатора и постсинаптическую пластичность. Измеряется не нормальная передача сигнала, а эффект вмешательства. В Cre-lox системах возможна эктопическая экспрессия: ChR2 может экспрессироваться в клетках, где его быть не должно, сохраняя светочувствительность с изменёнными биофизическими свойствами. Интерпретация таких данных ограничена.

В поведенческих экспериментах искусственная активация может вызывать агрессию, тревогу или иные изменения поведения. То, что искусственным воздействием вызывается какое-то поведение, обычно превозносится, но если бы поведение было бы другое, хвалили бы и его. Об адекватных контролях речь идет редко. Так, оптогенетическая активация GABA-нейронов миндалевидного тела в одних исследованиях подавляет агрессию, в других — усиливает; механистическое объяснение противоположных исходов отсутствует.

Результаты на приматах явно переоценены: заявленные 91% успеха при строгих критериях (модуляция нейронов и поведенческий эффект) снижаются до 62,5%, а при учёте только сильных исходов — до 53,1%. Оптогенетика имеет нулевую ценность в исследованиях сложных поведений, значимых для психиатрии человека.

В итоге, оптогенетика — это методологическая игрушка, обеспечивающая клеточную специфичность и миллисекундное временное разрешение. Она позволяет узнать что-то новое о нейронных цепях, но не вполне ясно, что именно. Для клиники остаются нерешёнными инвазивность, безопасность, проницаемость света через ткани и долгосрочные эффекты чужеродных опсинов.