Часть 1
Иногда молекулы с совершенно разными эффектами оказываются гораздо ближе друг к другу, чем кажется на первый взгляд.
KPV, Melanotan, PT-141 и setmelanotide сегодня решают совершенно разные задачи — но все они выросли из одной и той же молекулярной основы: α-MSH.
α-MSH, или α-меланоцитстимулирующий гормон, — пептид, состоящий всего из 13 аминокислот.
Он относится к семейству меланокортинов и образуется в результате сложного процессинга проопиомеланокортина — POMC, крупного белка-предшественника, из которого организм получает сразу несколько биологически активных пептидов, включая ACTH и меланокортины.
Связь между ними настолько тесная, что вся последовательность α-MSH фактически содержится в первых 13 аминокислотах ACTH.
Исторически α-MSH изучали прежде всего из-за его способности стимулировать образование меланина — собственно, отсюда и название «меланоцитстимулирующий гормон».
Но довольно быстро выяснилось, что пигментация — лишь небольшая часть возможностей меланокортиновой системы.
Сегодня известно пять меланокортиновых рецепторов — MC1R–MC5R. Разные представители этой системы участвуют в регуляции пигментации, аппетита и энергетического обмена, сексуального поведения, стероидогенеза и иммунных реакций.
И вот здесь возник очень интересный научный вопрос.
Как пептид длиной всего 13 аминокислот способен запускать настолько разные биологические эффекты?
Исследователи начали изучать отдельные участки α-MSH и синтезировать его укороченные аналоги.
Такой подход позволяет буквально разбирать пептид как конструктор: убрать несколько аминокислот, проверить активность и посмотреть, что именно изменилось.
Причём C-конец α-MSH привлёк внимание довольно рано. Ещё в 1976 году Alex Eberle и Robert Schwyzer исследовали 24 синтетических аналога α-MSH, пытаясь определить значение отдельных участков молекулы для её биологической активности.
Но настоящий поворот в истории будущего KPV произошёл несколько лет спустя — и был связан уже совсем не с пигментацией.
James Lipton и его коллеги изучали влияние α-MSH на температуру тела.
К тому времени было обнаружено, что α-MSH обладает выраженным антипиретическим действием: введение очень небольших доз пептида уменьшало лихорадку, вызванную пирогенами, не снижая при этом нормальную температуру тела.
Но исследователей заинтересовало другое.
Какая часть молекулы отвечает за этот эффект?
Когда из α-MSH убрали три последние аминокислоты, способность снижать лихорадку практически исчезла.
Этими тремя аминокислотами были:
Lys–Pro–Val.
KPV.
Тогда возник очевидный следующий вопрос: а что произойдёт, если ввести только их?
В 1984 году исследователи из University of Texas Health Science Center at Dallas — David Richards и James Lipton — решили проверить KPV отдельно.
Кроликам вызывали лихорадку с помощью лейкоцитарного пирогена, а затем вводили трипептид.
Температура снижалась.
Так выяснилось, что три последние аминокислоты α-MSH сами по себе обладают биологической активностью.
И это стало началом уже отдельной истории KPV.
А способность снижать лихорадку оказалась только первым эффектом KPV, который удалось обнаружить.