Переключение, смена терапии (treatment switching) -- это ситуация, когда в рамках исследования пациенты переводятся с терапии интереса или терапии в группе контроля на другую терапию, которая не укладывается в описание стратегии терапии в группе воздействия и/ или контроля, исходы на которых мы оцениваем.

Когда это может быть проблемой❓(необходимо соблюдение обоих условий ниже -- 1 и 2)

1️⃣ Когда необходимо оценить эффективность / провести анализ затраты-эффективность при выходе на рынок новой терапии

🔹 Многое из того, о чем я напишу дальше, может быть актуально и для однорукавных (в том числе наблюдательных) исследований, но в рамках короткого курса проблема переключения рассматривалась в привязке к рандомизированным контролируемым исследованиям (РКИ), и для регуляторных решений, связанных с выходом на рынок новой опции терапии она, скорее, тоже будет возникать в привязке к сравнительным исследованиям. Поэтому для простоты дальше будем предполагать, что речь идет о РКИ.
🔹 Специфика проблемы, здесь, впрочем, не столько в дизайне исследования, сколько в том вопросе, на который предстоит ответить, а если еще более конкретно, то в том, для какой задачи в итоге ответ на этот вопрос будет использоваться.

🔹 При планировании любого исследования, в том числе клинико-экономического (КЭИ), необходимо точно описать интересующий нас параметр, оценка которого позволит ответить на исследовательский вопрос. Делается это в рамках концепции эстиманда. Если целью исследования является оценка эффекта воздействия, то эстиманд будет представлять из себя детальное описание подхода к оценке этого эффекта: для какой именно целевой популяции он будет оцениваться, как именно будет устроено экспериментальное и контрольное воздействие, что именно (какую конечную точку (КТ) и как) необходимо будет измерять у каждого пациента, что будет считаться интеркуррентным событием (таким событием, которое случается после рандомизации/ назначения воздействия и влияет на интерпретацию или наличие измерений по выбранной конечной точке на уровне пациента), какая стратегия в рамках анализа будет предпринята для работы с интеркуррентными событиями и, наконец, как именно индивидуальные измерения будут агрегироваться в показатель для оценки эффекта на уровне популяции (подробнее см. ICH E9(R1) Addendum).

🔹 Под эффективностью/ эффектом воздействия понимается разница между исходами на экспериментальной и контрольной терапии. Если пациент попал в группу экспериментальной терапии, то мы знаем его фактический исход на ней, а исход, который был бы у него на терапии контрольной группы, остается ненаблюдаемым, потенциальным. Симметрично для пациентов, попавших в рукав для контрольной группы. При этом, благодаря рандомизации воздействия, мы можем утверждать, что распределение потенциальных исходов при каждом воздействии на момент рандомизации одинаково.

🔹 Для решения непосредственной задачи РКИ описание эстиманда вполне может быть широким в части описания терапевтической стратегии -- "независимо от того, на что переключаются пациенты". Но для принятия решений, связанных с доступом на рынок, "альтернативная реальность" для потенциальных исходов должна учитывать только доступные опции терапии. Решения, связанные с доступом на рынок, -- это, прежде всего, решения относительно включения препарата в систему государственного возмещения.
🔹 В курсе акцент был сделан на оценке эффекта в отношении общей выживаемости (OS), которая является основой для принятия подобных решений в области онкологии -- прежде всего, для распространенных форм. Для других конечных точек/ других нозологий проблема переключения также может быть актуальной, но обычно она решается проще.
🔹 Если в РКИ оценка эффекта в отношении выживаемости чаще всего производится с помощью отношения рисков (hazard ratio), то для КЭИ важнее разница в средней ожидаемой продолжительности жизни на горизонте сравнения (difference in restricted mean survival time).
🔹 Таким образом, эстиманд в РКИ и эстиманд для целей ОТЗ могут быть разными, даже если подразумевают оценку одной и той же конечной точки.