پروتئین انسانی در نقش نانوحامل mRNA؛ گامی تازه در ایمنی‌درمانی سرطان
تصور کنید بتوانیم یک مولکول پیام‌رسان ژنتیکی را مستقیماً به سلول سرطانی برسانیم و از آن برای وادار کردن سیستم ایمنی به مقابله با تومور استفاده کنیم. این ایده، محور پژوهشی است که در دانشگاه ملی تسینگ‌هوا در تایوان دنبال شده و در آن، پژوهشگران از یک پروتئین انسانی به نام PEG10 برای ساخت نانوحامل‌های انتقال RNA استفاده کرده‌اند؛ رویکردی که می‌تواند مسیرهای تازه‌ای را در توسعه درمان‌های مبتنی بر mRNA پیش روی پژوهشگران قرار دهد.
پژوهشگران با توسعه و بهینه‌سازی نسل تازه‌ای از نانوذرات مبتنی بر PEG10، سامانه‌ای نانومتری موسوم به PBNP طراحی کردند که قادر است mRNA را به‌صورت خودکار درون خود بسته‌بندی کرده و به سلول‌های هدف منتقل کند. در آزمایش‌های سلولی، این نانوذرات توانستند محموله‌های ژنتیکی نسبتاً بزرگی را منتقل کنند. همچنین در یک مدل موشی سرطان روده بزرگ، استفاده از این سامانه در کنار داروی شیمی‌درمانی موجب تقویت پاسخ ایمنی ضدتوموری شد.
چرا انتقال mRNA اهمیت دارد؟
درمان‌های مبتنی بر mRNA پس از موفقیت واکسن‌های کووید-۱۹ به یکی از حوزه‌های مهم زیست‌فناوری پزشکی تبدیل شده‌اند. بااین‌حال، استفاده درمانی از mRNA همچنان با چالش‌هایی جدی همراه است؛ از جمله تولید مقرون‌به‌صرفه، محافظت از RNA در برابر تخریب و رساندن دقیق آن به سلول‌های موردنظر.
این مسئله در درمان سرطان اهمیت دوچندانی پیدا می‌کند. در یک درمان ایده‌آل، پیام ژنتیکی باید تا حد امکان به محل تومور برسد و در آنجا اثر خود را اعمال کند تا فعال‌شدن سیستم ایمنی در بافت‌های سالم به حداقل برسد.
PEG10؛ پروتئینی با یک قابلیت ویژه
تیم پژوهشی با بهینه‌سازی فرایند تولید، میزان تولید نانوذرات PEG10 را حدود ۱۱٫۳ برابر افزایش داد و هم‌زمان هزینه فرایند را نیز کاهش داد. این نانوذرات قادر بودند رشته‌های mRNA با طول دست‌کم ۷۳۳۶ نوکلئوتید را بسته‌بندی کنند.
یکی دیگر از یافته‌های قابل‌توجه این مطالعه، پایداری این سامانه بود. PBNPها در دمای چهار درجه سانتی‌گراد توانستند تا هفت ماه ساختار، محموله ژنتیکی و فعالیت خود را حفظ کنند؛ ویژگی‌ای که می‌تواند در توسعه و نگهداری محصولات مبتنی بر RNA اهمیت داشته باشد.
از یک نانوحامل ساده تا یک سامانه هدفمند
نسخه اولیه نانوذرات PEG10 در ورود به سلول‌های سرطانی عملکرد محدودی داشت. پژوهشگران برای حل این مشکل، سطح نانوذرات را با یک قطعه آنتی‌بادی شناسایی‌کننده گیرنده EGFR مهندسی کردند. EGFR گیرنده‌ای است که در سطح بسیاری از سلول‌های سرطانی بیان می‌شود و می‌تواند به‌عنوان یک هدف برای رساندن محموله درمانی مورد استفاده قرار گیرد.
نتیجه این اصلاح قابل‌توجه بود؛ بازده انتقال mRNA به سلول‌های سرطان روده بزرگ در شرایط آزمایشگاهی به حدود ۷۱ درصد رسید. این یافته نشان می‌دهد که مهندسی سطح نانوذرات می‌تواند نقش مهمی در افزایش اختصاصیت و کارایی انتقال محموله‌های ژنتیکی داشته باشد.
وقتی دو پیام ژنتیکی هم‌زمان وارد عمل می‌شوند
پژوهشگران در مرحله بعد، سامانه PBNP را برای حمل هم‌زمان دو mRNA رمزکننده عوامل ایمنی‌درمانی بازطراحی کردند. RNAهای منتقل‌شده پس از ورود به سلول‌ها، تولید پروتئین‌هایی را تحریک کردند که قادر به تقویت فعالیت سیستم ایمنی بودند. در آزمایش‌های سلولی، این فرایند به افزایش پاسخ سلول‌های T منجر شد؛ سلول‌هایی که یکی از بازیگران اصلی سیستم ایمنی در شناسایی و از بین بردن سلول‌های سرطانی هستند.
آزمایش روی مدل حیوانی
برای بررسی عملکرد این سامانه در شرایط پیچیده‌تر، پژوهشگران آن را در موش‌های ماده دارای تومور سرطان روده بزرگ آزمایش کردند. نانوذرات مستقیماً به داخل تومور تزریق شدند.
نتایج نشان داد که بیشترین اثر ضدتوموری زمانی مشاهده شد که PBNPها در کنار داروی شیمی‌درمانی مورد استفاده قرار گرفتند. ترکیب این دو رویکرد توانست پاسخ ایمنی ضدتوموری و اثربخشی درمان را افزایش دهد.
یک گام امیدوارکننده، اما نه پایان مسیر
با وجود نتایج امیدوارکننده، این فناوری هنوز در مرحله پیش‌بالینی قرار دارد و نمی‌توان نتایج به‌دست‌آمده در مدل حیوانی را مستقیماً به انسان تعمیم داد. آزمایش‌های حیوانی این مطالعه در یک مدل سرطان انجام شده‌اند و هنوز مشخص نیست این نانوذرات در بدن انسان چه میزان پایداری، ایمنی و توانایی هدف‌گیری خواهند داشت.
همچنین، بررسی احتمال تجمع نانوذرات در اندام‌ها، واکنش‌های ایمنی ناخواسته، رفتار آن‌ها در بدن و امکان تولید این سامانه در مقیاس صنعتی، از جمله گام‌هایی است که پیش از رسیدن به کاربرد بالینی باید مورد توجه قرار گیرد.
نگاهی به آینده
این پژوهش نشان می‌دهد که PEG10، یک پروتئین انسانی، می‌تواند به‌عنوان پایه‌ای برای ساخت نانوحامل‌های انتقال RNA مورد استفاده قرار گیرد.