Крах теории мутационного возникновения рака?

Весьма занимательная работа была опубликована недавно в PLOS Biology. С трудами Карлоса Сонненшайна и Аны Сото учеными, занимающиеся канцерогенезом, многие знакомы не понаслышке, они уже не первое десятилетие являются главными апологетами так называемой "Теории тканевой организации" (Tissue Organization Field Theory, TOFT). Данная статья — это не столько публикация новых экспериментальных данных, сколько прекрасно сформулированная теоретическая рамка, своего рода манифест, обобщающий их многолетние размышления и косвенные доказательства. И, должны признать, их концепция обладает определенной интеллектуальной элегантностью.

Итак по существу. Основная идея авторов, если опустить академические тонкости, такова:
- "Настройкой по умолчанию" для любой клетки является пролиферация (деление) с некоторыми вариациями. Это ее естественное состояние, как для камня — падать под действием гравитации.
- В здоровом организме этот позыв к делению постоянно сдерживается жёсткими рамками многоклеточной кооперации и тканевой архитектуры. Соседние клетки и межклеточный матрикс как бы "говорят" клетке: "Спокойно, ты часть целого, веди себя прилично".
- Канцерогенез, с их точки зрения, — это не приобретение клеткой новых "злых" свойств через мутации. Это, в первую очередь, разрушение вот этого сдерживающего тканевого контекста. Как только клетка освобождается от "оков" правильной архитектуры, она просто возвращается к своему "заводскому" состоянию — низкой дифференцированности и бесконтрольному делению, со структурой определяемой ее микроокружением.
- Мутации и геномная нестабильность в этой модели — не причина, а скорее, неизбежное и хаотичное следствие. Не "сломавшийся робот" вызывает крушение, а крушение упорядоченной системы приводит к поломкам роботов.

Новая, или, скажем так, дополняющая парадигма, вероятно, акцентирует внимание на том, что рак — это в первую очередь нарушение тканевой организации, метаболизма и межклеточных коммуникаций. То есть, гены могут быть и не сломаны, или их поломка — это следствие, а не первопричина. Причина же кроется в нарушении "социальной" жизни клеток в ткани. Сюда отлично вписываются теории о роли хронического воспаления, об изменениях в микроокружении опухоли, о метаболических сдвигах (привет, «старый добрый эффект Варбурга» в новой аранжировке и в понятных причинах) и эпигенетических модификациях.

Почему спор разгорелся снова? SMT (Somatic Mutation Theory) держалась полвека: мутация → драйвер → клональная экспансия. TOFT (Tissue Organization Field Theory) отвечает: в нормальных тканях полно «драйверов», но рак здесь редкость; значит, решает не поломка гена, а сбой тканевой архитектуры.

Это действительно серьёзный сдвиг парадигмы от клеточно-центричной (и генно-центричной) к ткане-центричной. Это приводит к смещению фокуса с генотипа на фенотип:
- Классический подход породил бум генетических тестов, поиска мутаций в циркулирующей ДНК (ctDNA) и так далее. Это поиск "чертежа" поломки. Биомаркер CA-62, является N-гликопротеином, характерным для низкодифференцированных клеток и отражает текущее состояние.
- Ранняя диагностика. Мутации могут накапливаться годами, и не каждая из них приводит к клинически значимому раку. А вот нарушение тканевого гомеостаза и метаболические сдвиги, отражающиеся уровнем CA-62 - ранним и динамичным индикатором того, что в системе что-то пошло не так. Таким образом измеряется не угроза, а уже начавшийся процесс. Что гораздо явно важно для клинициста, особенно первичного звена - терапевтов, урологов и гинекологов .
- Таким образом, мы не просто говорим "наш тест находит рак", а объясняем, почему мы делаем это на более глубоком, концептуальном уровне, не являясь очередным онкомаркером из прошлого века, а диагностическим инструментом, работающим в русле самой передовой концепции канцерогенеза, позволяющий уловить болезнь на уровне нарушения фундаментальных принципов биологии, а не просто искать опечатки в генетическом тексте.
Почитать еще